Aprovechar la interacción RAS-mSIN1 para inhibir selectivamente mTORC2 empleando un péptido de unión RAS competitivo:...

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• El objetivo mecanicista del complejo de rapamicina 2 (mTORC2) juega un papel crítico en la progresión y metástasis del cáncer.
• La inhibición selectiva de mTORC2, sin afectar a mTORC1, es una necesidad no satisfecha significativa en el tratamiento del cáncer.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una estrategia para la inhibición selectiva de mTORC2 dirigida a la interacción RAS-mSIN1.
• Para investigar la eficacia de un nuevo péptido, S-016-1034, derivado del dominio de unión RAS de mSIN1.

Principales métodos:

• Desarrollo de un péptido de 11 meros (S-016-1034) dirigido al dominio de unión RAS de mSIN1.
• Interferometría de la capa biológica libre de células (BLI) para confirmar la unión al péptido-Ras.
• Microscopía confocal y citometría de flujo para evaluar la penetración en la membrana celular.
• Ensayos basados en células (inmunoprecipitación, ligadura de proximidad in situ) para evaluar la interrupción de la interacción Ras-mSin1.
• Transcriptómica, ensayos basados en células y modelos in vivo (C. elegans, ratones 4T1/Balb/c) para confirmar la especificidad de mTORC2.

Principales resultados:

• El péptido S-016-1034 demostró una unión directa a Ras.
• El péptido penetró con éxito en las membranas celulares a través de una vía no endosómica.
• S-016-1034 inhibió selectivamente el mTORC2 sobre el mTORC1 al interrumpir la interacción Ras-mSin1.
• Se confirmó la especificidad de la inhibición de mTORC2 en varios modelos, incluidos los modelos de ratón con cáncer de mama.

Conclusiones:

• El péptido de unión Ras S-016-1034 inhibe selectivamente el mTORC2.
• La optimización adicional de este péptido puede conducir a estrategias terapéuticas prometedoras para detener la invasión y la metástasis de las células cancerosas.