El receptor de detección de nutrientes GPRC6A regula la señalización mTORC1 y la biología Tau

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Biología celular
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• Las tauopatías, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA), se caracterizan por agregados de proteína tau que conducen a la muerte neuronal y al deterioro cognitivo.
• Los tratamientos actuales para las tauopatías no modifican la enfermedad, lo que pone de relieve la necesidad de nuevos objetivos terapéuticos.
• El objetivo mecánico de la señalización del complejo de rapamicina 1 (mTORC1) está implicado en la proteostasis celular y se ha encontrado que está elevado en los cerebros humanos con EA.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la detección de arginina y su señalización a mTORC1 en las tauopatías.
• Examinar las vías de detección de arginina y la señalización de mTORC1 en modelos humanos y animales de tauopatía.
• Identificar objetivos terapéuticos potenciales para las tauopatías basados en mecanismos de detección de arginina.

Principales métodos:

• Análisis de los sensores de arginina y la señalización mTORC1 en los cerebros humanos de la enfermedad de Alzheimer.
• Examen del receptor acoplado a proteínas G 6C (GPRC6A), los niveles de arginina, la señalización de mTORC1 y la autofagia en un modelo de ratón de tauopatía (Tau PS19).
• Estudios in vitro utilizando modelos de cultivo celular para evaluar los efectos de la suplementación con arginina, la sobreexpresión de GPRC6A y la inhibición de GPRC6A en la acumulación y señalización de tau.

Principales resultados:

• Los cerebros humanos de AD mostraron elevados sensores de arginina con potencial desacoplamiento de las vías de detección de arginina.
• El modelo de ratón de tauopatía exhibió un aumento de GPRC6A y arginina, una mayor señalización de mTORC1 y una reducción de la autofagia.
• La suplementación con arginina y la sobreexpresión de GPRC6A promovieron la acumulación de tau, mientras que la supresión de GPRC6A redujo la acumulación de tau, la fosforilación y la oligomerización.

Conclusiones:

• Las vías de detección de arginina juegan un papel crítico en la desregulación de la señalización mTORC1 en las tauopatías.
• GPRC6A se identifica como un mediador clave de la activación de mTORC1 inducida por la arginina y la patología de la tau.
• La señalización dirigida a GPRC6A presenta una vía terapéutica prometedora para las tauopatías y otras proteinopatías.