Evaluación cuantitativa de la genotoxicidad de la N-nitrosodimetilamina en ratones mediante secuenciación de próxima...

Área de la Ciencia:

• Toxicología
• La genética
• Ciencias Farmacéuticas

Sus antecedentes:

• Las N-nitrosaminas (N-NA), al igual que la N-nitrosodimetilamina (NDMA), son contaminantes en los productos farmacéuticos debido a su potencial carcinogenicidad.
• Los límites de ingesta aceptables actuales para el NDMA se basan en datos de roedores y pueden no reflejar completamente los riesgos genotóxicos para el hombre.
• La NDMA puede formar adductos de ADN después de la activación metabólica, lo que puede conducir a mutaciones y cáncer.

Objetivo del estudio:

• Evaluar cuantitativamente la adducción de ADN inducida por NDMA y las mutaciones somáticas en ratones.
• Establecer una dosis de referencia (DMB) más precisa para los efectos genotóxicos del NDMA.
• Información para la evaluación del riesgo de los productos farmacéuticos contaminados con NDMA.

Principales métodos:

• Cromatografía líquida combinada de alta precisión y espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) con secuenciación de próxima generación corregida de errores (ecNGS).
• Se utilizó un enfoque de dosis de referencia cuantitativa (DMB) en tejidos hepáticos de ratón.
• Se analizaron aumentos dependientes de la dosis en las frecuencias de adducción y mutación del ADN.

Principales resultados:

• La exposición a NDMA condujo a aumentos dependientes de la dosis en la adducción de ADN y mutaciones somáticas en el hígado del ratón.
• Se observaron aumentos significativos en la frecuencia de las mutaciones a ≥1 mg/ kg/ día.
• NDMA indujo transiciones características CG > TA y TA > CG, similares a las de los agentes alquilantes (firma COSMIC 11).
• Los valores de la DMO50 se estimaron para los adductos de ADN (0,08-0,32 mg/kg) y las mutaciones (1,64-3,83 mg/kg).
• La exposición diaria permitida calculada (EDP) para la mutación inducida por NDMA fue de 245 ng/día, superior al límite actual de 96 ng/día.

Conclusiones:

• El estudio proporciona una evaluación cuantitativa de la genotoxicidad del NDMA.
• Los resultados sugieren que el límite reglamentario actual para la NDMA puede estar subestimado.
• La secuenciación de próxima generación corregida por errores (ecNGS) muestra potencial para la toma de decisiones regulatorias en la evaluación de riesgos farmacéuticos.