PROTAC Formulación habilitante en vivo: Implicaciones del portador polimérico Eudragit EPO

Área de la Ciencia:

• Ciencias farmacéuticas
• Entrega de drogas
• Farmacocinética

Sus antecedentes:

• Las quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTAC) ofrecen nuevas estrategias terapéuticas para objetivos "indruggables".
• Los PROTAC a menudo presentan una baja solubilidad y biodisponibilidad, lo que requiere enfoques avanzados de formulación.
• Las formulaciones habilitantes para los PROTAC en los estudios farmacocinéticos siguen siendo poco exploradas.

Objetivo del estudio:

• Evaluar el rendimiento farmacocinético in vivo de una dispersión amorfa secada por pulverización (SDD) de un modelo de PROTAC (MS4078) con Eudragit PO (EPO).
• Investigar el comportamiento de supersaturación y precipitación in vitro del SDD y de las formulaciones de solución en condiciones fisiológicas.
• Para aclarar el papel de las sales biliares y fosfolípidos en el rendimiento de las formulaciones de PROTAC.

Principales métodos:

• Desarrollo de dispersiones amorfas secadas por pulverización (SDD) de MS4078 y EPO.
• Estudio farmacocinético in vivo en ratones en el que se compararon formulaciones de SDD y de solución.
• Ensayos de precipitación in vitro en dos etapas utilizando medios que imitan las condiciones fisiológicas con concentraciones variables de sales biliares y fosfolípidos.

Principales resultados:

• Tanto el SDD como las formulaciones de solución presentaron una exposición in vivo inesperadamente baja.
• In vitro, el vehículo de la solución actuó como potenciador de la solubilidad.
• El SDD mostró perfiles de disolución complejos dependientes de las concentraciones de sales biliares y fosfolípidos, lo que indica interacciones y separación de fases que involucran EPO, sales biliares y fosfolípidos.

Conclusiones:

• El rendimiento in vitro de las formulaciones de PROTAC, especialmente las que contienen EPO, está significativamente influenciado por las interacciones con sales biliares y fosfolípidos.
• Estas interacciones pueden conducir a la separación de fase, afectando la solubilización y la estabilización de PROTAC.
• Los hallazgos ponen de relieve la importancia de considerar las concentraciones fisiológicas de lípidos y sales biliares al diseñar las formulaciones de PROTAC y los estudios farmacocinéticos.