Aprovechar la inhibición de CD39 para aumentar la inmunidad antitumoral con ATP extracelular

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Inmunología
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• CD39 (ENTPD1) es una enzima clave en la regulación de los nucleótidos extracelulares.
• Su inhibición preserva el ATP extracelular (eATP) y disminuye la adenosina (eADO), mejorando las respuestas inmunes.
• CD39 exhibe una actividad óptima en el microambiente tumoral ácido, lo que lo convierte en un objetivo terapéutico prometedor.

Objetivo del estudio:

• Investigar el potencial terapéutico de la inhibición de CD39 en el cáncer.
• Aclarar los mecanismos por los que la inhibición de CD39 mejora la inmunidad antitumoral.
• Para validar los hallazgos en modelos de células humanas y conjuntos de datos de tumores del mundo real.

Principales métodos:

• Perfiles de expresión de ARN de las eATPases en el Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA).
• Caracterización enzimática de la actividad de CD39 a diferentes niveles de pH.
• Modelos de tumores MC38 murinos tratados con inhibidores de CD39 y terapia anti-PD-1.
• Sistema de cocultivo de células dendríticas, células T y líneas celulares de carcinoma derivadas de monocitos humanos.
• Generación y análisis de la firma eATP de transcripción de conjuntos de datos de tumores humanos.

Principales resultados:

• ENTPD1 mostró una expresión generalizada en los tumores sólidos.
• CD39 demostró la mayor actividad catalítica a un pH de 6,8.
• La inhibición de CD39 mejoró la activación de las células mieloides y el control del tumor en modelos murinos.
• En coculturas humanas, la inhibición de CD39 aumentó la producción de IL-2, granzima B e IFNγ.
• Se desarrolló y se observó una nueva firma de transcripción de eATP en tumores humanos.

Conclusiones:

• La inhibición de CD39 promueve la inmunidad antitumoral mediante el aumento de la activación de las células T mieloides impulsadas por eATP.
• Este mecanismo es efectivo en varios tipos de tumores y condiciones generadoras de eATP.
• CD39 es un objetivo terapéutico validado para mejorar las respuestas inmunes antitumorales en oncología.