La herramienta de densidad de electrones promedio para el bioisosterismo en medios hidrofóbicos

Área de la Ciencia:

• Química computacional
• Química medicinal
• Modelado molecular

Sus antecedentes:

• Los efectos del disolvente alteran significativamente las propiedades electrónicas de las moléculas de fármacos, lo que afecta el diseño bioisostérico.
• Comprender estos efectos es crucial para predecir el comportamiento molecular en los sistemas biológicos.
• Los entornos hidrofóbicos, como los interiores de proteínas, presentan desafíos únicos para la evaluación de propiedades electrónicas.

Objetivo del estudio:

• Investigar el impacto de la solución hidrofóbica en la densidad media de electrones (DEA) de los bioisósteros de ácido carboxílico.
• Evaluar la fiabilidad del DEA como descriptor del bioisosterismo en entornos no polares.
• Comparar diferentes modelos de solvación (SMD e IEFPCM) en cuanto a su precisión en la predicción del DEA.

Principales métodos:

• Momentos dipolo calculados y valores AED para 63 bioisósteros de ácido carboxílico utilizando el nivel teórico B3LYP-D3-(BJ)/6-311++G-(d,p).
• Se empleó el modelo de solvación basado en la densidad (SMD) para simular entornos hidrofóbicos con constantes dieléctricas variables.
• Se ha realizado un análisis de átomo en molécula (AIM) para una investigación detallada de la estructura electrónica.

Principales resultados:

• Los valores AED se mantuvieron consistentes en diferentes constantes dieléctricas en medios hidrofóbicos.
• Tanto el SMD como el Modelo de Continuo Polarizable de Ecuación Integral (IEFPCM) dieron resultados AED comparables.
• El estudio confirmó la solidez del DEA como descriptor del bioisosterismo.

Conclusiones:

• La densidad promedio de electrones (AED) es una herramienta adecuada para evaluar el bioisosterismo, incluso dentro de entornos biológicos no polares.
• La elección entre los modelos SMD e IEFPCM no afecta significativamente las predicciones de DEA para los estudios de solvación.
• Estos hallazgos mejoran la utilidad de los métodos computacionales en el diseño racional de fármacos y las estrategias de reemplazo bioisostérico.