Las pantallas integradas identifican la dependencia de AURKB en tumores estromales gastrointestinales avanzados

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• Los tratamientos sistémicos aprobados para los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) incluyen inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) dirigidos por KIT/PDGFRA.
• Las TKI eventualmente conducen a mutaciones secundarias de resistencia policlonal, lo que requiere estrategias de tratamiento complementarias.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevas vulnerabilidades terapéuticas en GIST avanzados más allá de los tratamientos actuales de TKI.
• Investigar el papel de la aurora quinasa B (AURKB) como objetivo terapéutico potencial en el GIST.

Principales métodos:

• Se emplearon perfiles transcriptómicos, pantallas CRISPR y pantallas químicas para identificar objetivos terapéuticos.
• La proteómica basada en la espectrometría de masas se utilizó para dilucidar los mecanismos moleculares.
• Se utilizaron modelos preclínicos de células GIST y xenotransplantes para evaluar la eficacia terapéutica.

Principales resultados:

• La aurora quinasa B (AURKB) fue identificada como una vulnerabilidad terapéutica, frecuentemente sobreexpresada en GISTs de alto riesgo y metastásicos.
• Se encontró que FOXM1 es responsable de la sobreexpresión de AURKB.
• El agotamiento genético de AURKB inhibió la proliferación y el crecimiento de GIST in vitro e in vivo.
• Se demostró que AURKB se une y estabiliza ATAD2, mejorando la accesibilidad de la cromatina a los genes de reparación de daño en el ADN.
• Los inhibidores de AURKB demostraron una potente eficacia en modelos preclínicos, superando la resistencia a las TKI en dosis seguras.

Conclusiones:

• Se definió una dependencia única de AURKB-ATAD2 en los GIST.
• AURKB representa un objetivo terapéutico prometedor para los GIST avanzados, particularmente en la superación de la resistencia a las TKI.
• Las estrategias dirigidas a la tirosina quinasa no receptor, específicamente involucrando a AURKB, tienen potencial para la traducción clínica en el tratamiento de GIST.