El estrés del retículo endoplasmático impulsado por la desregulación de RCN1 afecta la función endotelial y la...

Área de la Ciencia:

• Endocrinología
• Biología vascular
• Biología celular

Sus antecedentes:

• Las úlceras diabéticas del pie son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad.
• La disfunción endotelial y el estrés del retículo endoplasmático (ER) son factores clave en las UDF sin curación.
• Los mecanismos precisos que vinculan el estrés ER con la disfunción endotelial en las DFU siguen sin estar claros.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la reticulocalbina 1 (RCN1) en la patogénesis de las úlceras del pie diabético.
• Aclarar los mecanismos por los que RCN1 influye en la función de las células endoteliales y el estrés ER.
• Evaluar la RCN1 como un objetivo terapéutico potencial para mejorar la curación de la DFU.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de ratones diabéticos con úlceras inducidas para evaluar la cicatrización de la úlcera, la angiogénesis y la expresión de RCN1.
• Se realizaron análisis proteómicos y de secuenciación de ARN en células endotelial de la vena umbilical humana (HUVEC) expuestas a la glucolipotoxicidad.
• Se manipuló la expresión de RCN1 (sobreexpresión y silenciamiento) para estudiar sus efectos sobre los marcadores de estrés ER (PERK, CHOP) y la función de las células endoteliales.
• Se investigó la ubiquitinación mediada por TRIM11 para su papel en la estabilidad de RCN1.
• Se analizaron muestras humanas de DFU para los niveles de RCN1 y la correlación con la progresión de la enfermedad y los resultados del tratamiento.

Principales resultados:

• Los ratones diabéticos mostraron una mala cicatrización de la úlcera, una reducción de la angiogénesis y una menor expresión de RCN1.
• La glucolipotoxicidad alteró la formación de túbulos HUVEC, la migración y la supervivencia, vinculados a la regulación a la baja de la RCN1.
• La sobreexpresión de RCN1 mitigó el estrés ER inducido por la glucolipotoxicidad o Thapsigargin (TG), mientras que el silenciamiento de RCN1 lo exacerbó.
• La ubiquitinación mediada por TRIM11 afectó la estabilidad de la RCN1 y la angiogénesis.
• La sobreexpresión de RCN1 aceleró la curación de la DFU en ratones al reducir el estrés ER y mejorar la angiogénesis.
• Los niveles bajos de RCN1 en muestras humanas de DFU se correlacionaron con las proteínas ER alteradas y la gravedad de la enfermedad.
• Los niveles de RCN1 aumentaron después del tratamiento en pacientes con mejoría en la cicatrización de la DFU.

Conclusiones:

• RCN1 juega un papel crítico en el mantenimiento de la función de las células endoteliales y la homeostasis ER en condiciones diabéticas.
• El estrés ER inducido por la glucolipotoxicidad, mediado por la inhibición de la RCN1, contribuye a la disfunción endotelial y a las UDF no curativas.
• RCN1 representa un objetivo terapéutico prometedor para mejorar la curación de la úlcera del pie diabético.