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Updated: Sep 10, 2025
08:56
Simultaneous Imaging and Flow-Cytometry-based Detection of Multiple Fluorescent Senescence Markers in Therapy-Induced Senescent Cancer Cells
Published on: July 12, 2022
3.1K
El cribado de sinergia de fármacos con alto contenido de imágenes identifica vulnerabilidades específicas
Sonja Herter1,2,3,4, Marta Emperador1,2,3,4, Kyriaki Smyrilli1,2,3,4
1Hopp Children's Cancer Center Heidelberg (KiTZ), 69120, Heidelberg, Germany.
Cell death & disease
|August 25, 2025
Resumen
Se identificaron nuevos tratamientos para el neuroblastoma recurrente, un cáncer con mal pronóstico. La combinación de inhibidores de MEK con inhibidores de la familia BCL2 se dirigió eficazmente a las células de neuroblastoma mesenquimal mediante la modulación de las vías lisosomal y MAPK.
Área de la Ciencia:
- En el campo de la oncología
- Biología molecular
- Descubrimiento de drogas
Sus antecedentes:
- Los neuroblastomas exhiben una diferenciación diversa, desde los subtipos adrenérgicos hasta los mesenquimales.
- Los neuroblastomas recurrentes, a menudo mesenquimales, muestran un mal pronóstico y resistencia al tratamiento.
- Las nuevas estrategias terapéuticas son cruciales para mejorar los resultados en el neuroblastoma recurrente.
Objetivo del estudio:
- Identificar nuevas dianas terapéuticas y combinaciones de fármacos para el neuroblastoma recurrente.
- Para analizar la sensibilidad a los medicamentos a través de un espectro de subtipos de neuroblastoma.
- Investigar el papel de las vías lisosomal y MAPK en la respuesta al tratamiento del neuroblastoma.
Principales métodos:
- Se evaluaron 76 fármacos contra el cáncer en 91 modelos de neuroblastoma pediátrico, incluyendo cultivos en 3D.
- Utilizó imágenes de alto contenido y aprendizaje automático para analizar cambios en el compartimento lisosomal.
- Fenotipos celulares correlacionados con las firmas de actividad de la vía a partir de datos de secuenciación de ARN.
- Sinergia de fármacos validada utilizando cultivos esferoides y modelos de xenotransplante de pez cebra in vivo.
Principales resultados:
- Los modelos de neuroblastoma mesenquimal mostraron altos niveles lisosómicos basales, correlacionados con el SASP y el metabolismo de los esfingolipidos.
- La quimioterapia aumentó el número de lisosomas, lo que indica senescencia inducida por la terapia.
- Los subtipos mesenquimales fueron sensibles a los inhibidores de la vía MAPK.
- La combinación secuencial de inhibidores de MEK e inhibidores de la familia BCL2 demostró una eficacia significativa en modelos de neuroblastoma con recaída.
Conclusiones:
- La señalización lisosomal y SASP son objetivos farmacológicos en el neuroblastoma.
- La inhibición de la señalización MAPK combinada con inhibidores de la familia BCL2 representa un nuevo tratamiento prometedor para los neuroblastomas recurrentes.
- Los hallazgos fueron validados a través de muestras de pacientes, cultivos de tejidos frescos y modelos in vivo.
