Caracterización de los elementos cis-reguladores y las variantes funcionales en el cáncer colorrectal utilizando...

Área de la Ciencia:

• La genómica
• La epigenética
• Biología del cáncer

Sus antecedentes:

• Las variantes de riesgo genético del cáncer colorrectal (CRC) son principalmente no codificantes, localizadas en elementos cis-reguladores (CREs), pero sus funciones no están claras.
• La comprensión de los mecanismos epigenéticos que impulsan la CCR es crucial para la predicción del riesgo y las terapias dirigidas.

Objetivo del estudio:

• Para crear un atlas epigenómico dinámico de los tejidos colorrectales a través de la progresión del cáncer.
• Identificar las ERC funcionales y sus genes diana implicados en el desarrollo de la ERC.
• Desarrollar y validar una puntuación de riesgo poligénico (PRS) para la predicción de CCR basada en variantes funcionales de CRE.

Principales métodos:

• Generó un conjunto de datos multiómicos de 533 tejidos colorrectales (normales para el cáncer).
• Se utilizó el cribado de interferencia CRISPR de alto rendimiento para identificar CREs funcionales que afectan la proliferación celular de CRC.
• Desarrolló y probó un PRS utilizando variantes funcionales de CRE en una gran cohorte (476.770 individuos).

Principales resultados:

• Se identificaron 7.492 CREs diferenciales y 5.490 genes objetivo.
• Se descubrieron 265 CREs funcionales que afectan la proliferación de las células CRC.
• Demostró que un PRS basado en variantes funcionales de CRE predijo efectivamente las lesiones CRC y precancerosas.
• Descubierto rs10871066 como una variante clave que conduce el riesgo de CCR a través de la conmutación epigenética, afectando las vías oncogénicas y la respuesta inmune.

Conclusiones:

• El estudio proporciona un valioso recurso epigenómico para la investigación del CRC.
• Un PRS informado funcionalmente mejora la precisión de la predicción de riesgos del CRC.
• Elucidación de nuevos mecanismos epigenéticos, incluida la regulación mediada por rs10871066, en la carcinogénesis colorrectal.