Un solo elemento de respuesta glucocorticoide regula la sociabilidad de una manera específica para el sexo

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Biología molecular
• Ciencias del comportamiento

Sus antecedentes:

• Los receptores de glucocorticoides (GR) son cruciales para regular las respuestas inflamatorias, la función neuronal y el comportamiento.
• Las ubicaciones genómicas específicas a las que se dirigen los GR para estos efectos siguen siendo incompletamente entendidas.
• El receptor de esfingosina-1-fosfato 3 (S1PR3) está implicado en los procesos inflamatorios y conductuales.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel del sitio de unión GR cerca del gen S1PR3 en la mediación de las respuestas al estrés y el comportamiento social.
• Para determinar los efectos específicos del sexo de la interrupción de este sitio de unión GR.
• Para aclarar los mecanismos neuronales subyacentes a las interacciones GR-S1PR3 en la resistencia al estrés.

Principales métodos:

• La edición del gen CRISPR/Cas9 se utilizó para eliminar el sitio de unión GR cerca del gen S1PR3 en ratas (S1PR3^GRE-/GRE-).
• El paradigma de estrés por derrota social se empleó para evaluar las respuestas conductuales e inflamatorias.
• Se midió la coherencia de la actividad neuronal entre el locus coeruleus (LC) y la corteza prefrontal medial (mPFC).
• Se utilizó la manipulación quimiogenética para inhibir la proyección de neuronas de LC hacia el mPFC.

Principales resultados:

• Los machos S1PR3^GRE-/GRE- exhibieron un aumento de los marcadores inflamatorios y una reducción de la sociabilidad después de la derrota social en comparación con los controles de tipo salvaje.
• Las hembras no estresadas mostraron déficits inflamatorios y conductuales similares, lo que sugiere una mayor dependencia de la regulación de GR-S1PR3 en las hembras.
• Se observó un aumento de la actividad neuronal coherente entre el LC y el mPFC en los machos S1PR3^GRE-/GRE- y en las hembras S1PR3^GRE-/GRE- no estresadas.
• La inhibición de las neuronas LC que proyectan mPFC durante la derrota aumentó la interacción social tanto en los machos WT como en los S1PR3.

Conclusiones:

• La regulación mediada por GR de S1PR3 es crítica para mitigar los procesos inflamatorios y promover la resiliencia al estrés social.
• Este mecanismo implica la modulación de la actividad neuronal coherente entre el LC y el mPFC.
• La alteración del sitio de unión de GR cerca de S1PR3 perjudica la resiliencia al estrés, con un efecto más pronunciado observado en las hembras, destacando un objetivo terapéutico potencial para los trastornos relacionados con el estrés.