Los mecanismos asociados a la replicación contribuyen a un aumento de la carga de mutación CpG > TpG en los cánceres...

Área de la Ciencia:

• La genómica
• Biología del cáncer
• Oncología molecular

Sus antecedentes:

• Los cánceres con deficiencia de reparación de desajuste (MMRd) muestran un aumento de las mutaciones de sustitución de una sola base (SBS), particularmente C> T y T> C, debido a errores de replicación de ADN no reparados.
• El exceso de mutaciones CpG> TpG se observa en cánceres MMRd con detección de desajuste defectuosa (dMutSα), pero no en aquellos con corrección de desajuste defectuosa (dMutLα).
• Si bien las mutaciones CpG> TpG están convencionalmente vinculadas a la desaminación de 5'-metilcitocina y la firma SBS1, la evidencia sugiere un papel para los errores de replicación del ADN y los defectos específicos de MMR.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos subyacentes al aumento de las mutaciones CpG> TpG en los cánceres con falta de reparo de desajuste (MMRd).
• Diferenciar entre la desaminación de 5'-metilcitosina y los errores de replicación del ADN como la fuente primaria del exceso de mutaciones CpG>TpG en los tumores dMutSα.

Principales métodos:

• Se analizaron datos de secuenciación de todo el genoma de 1803 cánceres colorrectales y 596 endometriales para detectar espectros de mutación y firmas de mutación COSMIC.
• Las mutaciones C> T se mapearon a las características genómicas, incluida la metilación del ADN, el tiempo de replicación y la hebra de replicación, para dilucidar su origen.
• Se realizó una comparación de los patrones de mutación entre los tumores dMutLα y dMutSα.

Principales resultados:

• Los tumores dMutSα mostraron cargas de mutación CpG> TpG significativamente más altas en comparación con los tumores dMutLα.
• El espectro de mutación CpG> TpG observado en los cánceres dMutSα podría explicarse en gran medida mediante la adición de mutaciones SBS1 al espectro dMutLα.
• Contrariamente a las expectativas, las mutaciones CpG> TpG estaban sesgadas hacia la cadena principal de replicación del ADN en los cánceres dMutSα y dMutLα, lo que sugiere un origen dependiente de la replicación.

Conclusiones:

• Un exceso de mutaciones CpG> TpG y SBS1 es específico de los tumores dMutSα MMRd, con un aumento general de las mutaciones somáticas C> T.
• El sesgo principal de la cadena de replicación de las mutaciones CpG> TpG en los tumores dMutSα y dMutLα indica que los errores de replicación del ADN contribuyen significativamente a su formación.
• Estos hallazgos desafían la noción de que el exceso de mutaciones CpG> TpG en los cánceres dMutSα surge principalmente de la desaminación de 5'-metilcitocina independiente de la replicación.