Vinculación fuera del objetivo del inhibidor de la histona deacetilasa vorinostat a la anhidrase carbónica II y IX

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología estructural
• Química medicinal

Sus antecedentes:

• Los inhibidores de la histona desacetilasa (HDACi) como Vorinostat (SAHA) se utilizan en el tratamiento del cáncer.
• La falta de selectividad de la isoforma de SAHA puede causar efectos fuera del objetivo al inhibir las enzimas dependientes del zinc.
• Las anidrasas carbónicas (CA) son metalloenzimas de zinc que podrían ser blancos no deseados.

Objetivo del estudio:

• Investigar la base estructural de la unión de SAHA a la anhidrase carbónica humana II (CA II) y a un imitador de la anhidrase carbónica IX (CA IX).
• Para explorar las posibles interacciones fuera del objetivo de SAHA con CA.
• Evaluar el potencial de los compuestos a base de hidroxamato como nuevos inhibidores de la AC.

Principales métodos:

• Cristalografía de alta resolución a temperatura ambiente y a 100 K.
• Modelado de SwissDock para predecir las orientaciones de enlace.
• Ensayos de desplazamiento térmico utilizando nanoDSF.
• Cálculos de la energía de unión.

Principales resultados:

• SAHA se une a CA II y a un imitador de CA IX, adoptando conformadores distintos y coordinándose con el ion zinc.
• Se observaron diferencias en las interacciones hidrofóbicas entre CA II y CA IX debido a una variación de aminoácidos.
• SwissDock predijo con precisión las posiciones de unión SAHA.
• SAHA mostró una estabilización mínima de los CA, a diferencia de la acetazolamida.
• Los cálculos de energía de enlace sugieren que SAHA puede enlazar CA con afinidades similares a sus objetivos HDAC.

Conclusiones:

• El SAHA puede unirse a las anhidrasas carbónicas, contribuyendo potencialmente a los efectos secundarios clínicos.
• Los hidroxamatos representan un posible andamio para el desarrollo de nuevos inhibidores de la CA no sulfonamidas.
• El logro de la selectividad de las isoformas para los inhibidores de la CA sigue siendo un desafío significativo.