El eje PERK-p38 MAPK impulsa la apoptosis inducida por el estrés del retículo endoplasmático en la distrofia corneal...

Área de la Ciencia:

• Oftalmología
• Biología celular
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La distrofia endotelial de Fuchs (FECD) implica la muerte de las células endoteliales de la córnea.
• El estrés del retículo endoplasmático (ER) está implicado en la patogénesis de la FECD.
• El papel de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAPK) en la muerte celular inducida por estrés ER en FECD no se comprende completamente.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la p38 MAPK en la muerte endotelial corneal inducida por el estrés en la FECD.
• Evaluar la p38 MAPK como un objetivo terapéutico potencial para la FECD.

Principales métodos:

• Se utilizaron tres modelos de estrés ER: células derivadas del paciente de FECD (iFECD) con TGF-β, células endoteliales corneales normales (iHCEC) con tapsigargina e iHCEC con MG-132.
• Actividad de la MAPK p38 modulada mediante el uso de inhibidores específicos (SB203580, PH-797804, VX-702).
• Se evaluó la activación de la vía PERK-eIF2α-ATF4-CHOP, la fosforilación de la p38 MAPK, la función mitocondrial y la apoptosis a través del bloqueo occidental, la inmunofluorescencia y la citometría de flujo.

Principales resultados:

• p38 La activación de MAPK fue posterior a la fosforilación de PERK-eIF2α y anterior a la inducción de ATF4-CHOP en todos los modelos.
• La inhibición de la MAPK en iFECD/ TGF-β y otros modelos de estrés ER impidió la regulación al alza de la CHOP, preservó la función mitocondrial y redujo la apoptosis.
• Mecanísticamente, el bloqueo de PERK inhibió la activación de la p38 MAPK, pero la inhibición de la p38 MAPK no afectó la activación de PERK, estableciendo una relación jerárquica.

Conclusiones:

• p38 MAPK es un mediador crítico de la apoptosis inducida por el estrés ER en las células endoteliales de la córnea.
• La p38 MAPK actúa como un interruptor molecular entre la señalización de la respuesta proteica desplegada (UPR) adaptativa y pro-apoptótica.
• Los inhibidores de la MAPK p38 demuestran una eficacia citoprotectora, lo que sugiere un potencial terapéutico para la FECD.