La fosforilación impulsada por GSK3β de ABLIM1 regula sus interacciones con el músculo cardíaco de la titina

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• La biofísica
• Cardiología molecular

Sus antecedentes:

• La adaptación del corazón a la demanda implica modificaciones químicas de las proteínas miofilámetras contráctiles, a menudo en regiones intrínsecamente desordenadas (IDR).
• Las modificaciones posttranslacionales alteradas (PTM) en las proteínas del miofillamento están relacionadas con la disfunción cardíaca.
• Los IDR son reguladores dinámicos de la función de las proteínas, cruciales para comprender el comportamiento del miofillamento.

Objetivo del estudio:

• Investigar cómo las PTM, específicamente la fosforilación, regulan la proteína ABLIM1 alterando su conjunto conformacional IDR.
• Determinar si estos cambios modulan la unión de ABLIM1 a otras proteínas de miofibro.
• Para aclarar las consecuencias fisiológicas de estas alteraciones moleculares en la función cardíaca.

Principales métodos:

• Modelado multiscala, incluidas las simulaciones de dinámica molecular, para predecir conjuntos conformacionales ABLIM1.
• Análisis de los sitios de fosforilación alterados en un modelo canino de insuficiencia cardíaca.
• Un modelo de contracción basado en el estado para racionalizar las consecuencias fisiológicas.

Principales resultados:

• La fosforilación en los IDR de ABLIM1 altera significativamente su conjunto conformacional.
• Los cambios en el conjunto conformacional afectan las interacciones del dominio LIM con la titina.
• La reducción del reclutamiento de la cabeza de miosina debido a las interacciones alteradas de LIM/titina explica la disminución de la activación dependiente de la longitud.

Conclusiones:

• Los IDR son elementos clave y sintonizables que controlan las interacciones de las proteínas y el comportamiento mecánico del sarcomero.
• Los cambios de IDR inducidos por la fosforilación proporcionan un mecanismo molecular para la contracción alterada de los cardiomiocitos.
• Este trabajo une el trastorno molecular y la función biomecánica en el corazón.