Reutilización de metabolitos de fármacos en los receptores β-adrenérgicos y los moduladores de la anidrasa carbónica...

Área de la Ciencia:

• Química medicinal
• Farmacología
• Oftalmología

Sus antecedentes:

• Mirabegron es un agonista de los receptores adrenérgicos beta-3 (β3-AR) utilizado para la vejiga hiperactiva.
• Su metabolito primario, (R) -2- (((4-aminofenetil) amino) -1-fenilethan-1-ol, ha sido en gran parte inexplorado.
• Los inhibidores de la anhidrase carbónica (IAC) se utilizan para tratar el glaucoma mediante la reducción de la presión intraocular (PIO).

Objetivo del estudio:

• Síntesis y caracterización de nuevos compuestos de doble orientación que combinan propiedades agonistas de CAI y β3-AR.
• Evaluar la eficacia in vitro e in vivo de estos compuestos, en particular para reducir la PIO.
• Explorar el potencial de estos derivados para aplicaciones oftalmológicas y descubrimiento de fármacos.

Principales métodos:

• Derivación química regioselectiva del metabolito primario del mirabegrón.
• Ensayos de inhibición in vitro contra las anhidrasas carbónicas humanas (hCAs).
• Evaluación in vitro del agonismo del subtipo β3-AR.
• Evaluación in vivo de la reducción de la presión intraocular (PIO) en un modelo de hipertensión ocular transitoria.
• Estudios de estabilidad in vitro en plasma de conejo y ensayos de vasodilatación en arterias retinianas de porcino aisladas.
• Estudios de acumulación melanosómica de los compuestos clave.

Principales resultados:

• Síntesis de nuevos derivados del carbamato (10-14) y del ureido (15-18).
• Los compuestos exhibieron perfiles de inhibición de hCA distintos y agonismo preferente de β3-AR.
• El compuesto 14 demostró una disminución significativa de la PIO in vivo, con un efecto máximo a los 120 minutos.
• Los compuestos mostraron una alta estabilidad plasmática e indujeron la vasodilatación en las arterias de la retina.
• Los compuestos representativos (14, 16) mostraron una acumulación melanosómica pronunciada.

Conclusiones:

• Los nuevos ligandos de doble orientación, derivados de un metabolito de mirabegron, son prometedores para el tratamiento de afecciones oculares.
• El mecanismo de los compuestos probablemente involucra tanto la reducción del humor acuoso como la modulación del tono vascular ocular.
• Este estudio pone de relieve el potencial de reutilización biomédica y ofrece una nueva estrategia para el descubrimiento de fármacos.