Dimerización de la hélice transmembrana STIM1 capturada por el muestreo de la trayectoria de transición guiado por IA

Área de la Ciencia:

• La biofísica
• Biología molecular
• Señales de calcio

Sus antecedentes:

• La molécula de interacción estroma 1 (STIM1) es un sensor crucial de Ca2+ ubicado en la membrana del retículo endoplasmático (ER).
• El agotamiento de ER Ca2+ desencadena cambios conformacionales en STIM1, iniciando las vías de señalización del calcio.
• La dimerización del dominio transmembrana (TM) de STIM1 es un paso temprano crítico en este proceso.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar los mecanismos atómicos que rigen la dimerización de la hélice transmembrana STIM1.
• Identificar distintas configuraciones de dímeros STIM1 y sus estados de transición asociados.
• Validar los resultados de las simulaciones con estudios experimentales de mutagénesis.

Principales métodos:

• Utilizado el muestreo de trayectoria de transición guiado por IA (aimmd) para simulaciones extensas de dinámica molecular (MD).
• Se realizaron simulaciones de MD de todos los átomos en un entorno de doble capa lipídica que imitaba el ER.
• Los resultados computacionales integrados con los experimentos de propensión a la dimerización basados en la fluorescencia in vitro.

Principales resultados:

• Se identificaron tres configuraciones de dímeros de hélice STIM1 TM distintas y coexistentes, resolviendo discrepancias experimentales anteriores.
• La configuración de dímeros dominante presenta una interfaz en forma de X estabilizada por el motivo SxxxG.
• La mutagenesis del motivo SxxxG alteró la propensión a la dimerización de STIM1 en ensayos experimentales.
• Caracterizó el conjunto de estados de transición, destacando la importancia de los contactos interhélicos luminales.

Conclusiones:

• Las simulaciones de MD guiadas por IA proporcionan detalles atomísticos sin precedentes en eventos moleculares raros como la dimerización STIM1.
• La dimerización de la hélice STIM1 TM se produce a través de múltiples vías, influenciadas por las interacciones luminales.
• Estos hallazgos ofrecen una comprensión mecanicista del papel de STIM1 en la homeostasis celular del calcio.