Un enfoque de genética de sistemas identifica las funciones de los factores proteasómicos en el desarrollo del...

Área de la Ciencia:

• La genética
• Biología del desarrollo
• Investigación cardiovascular

Sus antecedentes:

• Los defectos cardíacos congénitos (CHD) afectan a ~ 1% de los nacidos vivos, lo que representa una de las principales causas de mortalidad infantil por defectos de nacimiento.
• Los estudios actuales de secuenciación a gran escala explican solo el ~ 50% de la contribución genética a las enfermedades coronarias, lo que pone de relieve la necesidad de nuevos enfoques de descubrimiento.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevos factores genéticos que contribuyen a los defectos cardíacos congénitos utilizando un enfoque de genética de sistemas.
• Investigar el papel de los genes relacionados con el proteasoma en el desarrollo del corazón.

Principales métodos:

• Análisis combinado de genes con restricciones evolutivas con transcriptomas cardíacos embrionarios para identificar genes candidatos a la enfermedad coronaria.
• Utilizó el análisis de la red de interacción proteína-proteína (PPI) para identificar una subred de CHD y genes proteasómicos.
• Se empleó la edición de genes CRISPR en peces cebra para validar genes candidatos y crear mutantes para genes proteasómicos específicos (pomp, psmd6).

Principales resultados:

• Identificaron más de 200 nuevos genes candidatos para las enfermedades coronarias.
• Descubrió una subred relacionada funcionalmente que incluye genes conocidos de ECC y factores proteasómicos (POMP, PSMA6, PSMA7, PSMD3, PSMD6).
• Se ha demostrado que la pérdida de la función de pompa y psmd6 en los peces cebra conduce a defectos significativos en el desarrollo del corazón, incluida la dismorfia, el blebleo celular, la reducción de las vías de salida y el deterioro de la función cardíaca, imitando los fenotipos conocidos de ECH.

Conclusiones:

• Una nueva estrategia de genética de sistemas identificó efectivamente nuevos genes candidatos para las enfermedades coronarias.
• Los genes del proteosoma juegan un papel crítico en el desarrollo del corazón embrionario, y su disfunción contribuye a la patogénesis de la enfermedad coronaria.
• Esta investigación amplía la comprensión de la arquitectura genética de las enfermedades coronarias y ofrece nuevas vías para el diagnóstico y las estrategias terapéuticas.