La hipermetilación m7G mediada por METTL1/ WDR1 del ARNm SCLT1 promueve la resistencia al gefitinib en el CPNM

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• En el campo de la oncología
• La epigenética

Sus antecedentes:

• Los inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TKIs) son eficaces contra el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNPC), pero la resistencia adquirida limita la eficacia a largo plazo.
• La N7-metilguanosina (m7G) es una modificación clave del ARN que influye en el destino del ARN, sin embargo, su papel en la resistencia al EGFR-TKI es en gran medida desconocido.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la modificación del ARN m7G y su complejo metiltransferasa asociado (METTL1/WDR4) en la resistencia adquirida a las IET del EGFR en el CPNM.
• Identificar los objetivos posteriores y las vías de señalización reguladas por la modificación m7G mediada por METTL1/ WDR4 en el contexto de la resistencia al gefitinib.

Principales métodos:

• Análisis de los niveles de modificación de m7G y la expresión de METTL1/WDR4 en muestras de NSCLC.
• Estudios funcionales utilizando modelos celulares y animales para evaluar el impacto de METTL1/ WDR4 en la resistencia al gefitinib.
• Immunoprecipitación de ARN específico de m6A seguida de secuenciación (MeRIP-seq) y secuenciación de ARN (RNA-seq) para identificar objetivos de m7G.
• El bloqueo occidental y los análisis de reporteros para investigar la activación de la vía de señalización.

Principales resultados:

• El aumento de la modificación de m7G y la expresión de METTL1/ WDR4 en los tejidos de NSCLC está correlacionado con la resistencia terapéutica.
• La sobreexpresión de METTL1/ WDR4 aumentó la resistencia al gefitinib en células NSCLC y modelos de xenotransplante.
• Se identificó a SCLT1 como un objetivo directo de METTL1/ WDR4, con su estabilidad y expresión de ARNm reguladas por la modificación de m7G.
• La modificación de SCLT1 m7G mediada por METTL1/ WDR4 activó la vía de señalización NF-κB, contribuyendo a la resistencia al gefitinib.

Conclusiones:

• La modificación aberrante interna del ARNm m7G por el complejo METTL1/ WDR4 juega un papel crítico en la resistencia adquirida a las TKI del EGFR en el CPNM.
• El eje METTL1/ WDR4- SCLT1- NF-κB representa un nuevo mecanismo que conduce a la resistencia al gefitinib.
• Dirigirse a la vía METTL1/ WDR4- SCLT1- NF-κB ofrece una estrategia terapéutica potencial para superar la resistencia al EGFR- TKI en el NSCLC.