Descubrimiento de inhibidores de PRMT5 restringidos por el intestino para interceptar el cáncer colorrectal en...

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Química medicinal
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La pérdida del gen supresor de tumores de la poliposis adenomatosa coli (APC) es un evento clave en el inicio del cáncer colorrectal (CRC).
• Una dependencia entre PRMT5 y la pérdida de función de APC (APC-LOF) sugiere la inhibición de PRMT5 como una estrategia terapéutica potencial para el CRC.
• Los inhibidores de PRMT5 de primera generación causan toxicidades sistémicas; por lo tanto, se necesitan inhibidores restringidos al intestino para limitar la exposición.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar inhibidores de PRMT5 administrados por vía oral y restringidos en el intestino para el tratamiento del CCR.
• Para eludir las toxicidades sistémicas asociadas con los inhibidores no restringidos de PRMT5.
• Evaluar la eficacia y seguridad de los nuevos inhibidores de la PRMT5 restringidos en el intestino.

Principales métodos:

• Compuestos diseñados para minimizar la absorción pasiva y maximizar el aclaramiento sistémico a través del metabolismo de primer paso.
• Incorpora un "punto blando" metabólico y utiliza la aldehído oxidasa para mejorar la extracción de primer paso.
• Los compuestos 9 y 18 evaluados en modelos preclínicos para la restricción intestinal, la farmacodinámica y la eficacia en un modelo de ratón APCmin/ + tratado con DSS.

Principales resultados:

• Los compuestos 9 y 18 presentaron una baja absorción en especies preclínicas y una alta extracción de primer paso.
• Farmacodinámica del colon demostrada in vivo para los compuestos 9 y 18 sin toxicidad sistémica en el objetivo, lo que confirma la restricción intestinal.
• La administración del compuesto 9 redujo significativamente el número de pólipos en ratones portadores de pólipos Apcmin/+, lo que indica una eficacia terapéutica local.

Conclusiones:

• Se pueden desarrollar inhibidores de la PRMT5 restringidos al intestino (compuestos 9 y 18) para limitar la exposición sistémica.
• Estos compuestos muestran una eficacia local prometedora en el colon para el tratamiento del cáncer colorrectal impulsado por APC-LOF.
• Este enfoque ofrece una estrategia para mitigar las toxicidades asociadas con la inhibición sistémica de PRMT5.