La combinación de la inhibición de BET con los imitadores de SMAC restringe el crecimiento tumoral y desencadena la...

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Inmunología

Sus antecedentes:

• Los imitadores del segundo activador mitocondrial de la caspasa (SMAC) (SMACm) y los inhibidores de la bromodomaína y del dominio extraterminal (BET) (BETi) son nuevos fármacos anticancerígenos.
• Se ha observado un beneficio clínico limitado con la monoterapia, lo que requiere estrategias de combinación.

Objetivo del estudio:

• Evaluar la eficacia de la combinación de un antagonista de SMACm (BI 891065) con un inhibidor de BET (BI 894999) para el tratamiento del cáncer.
• Investigar el impacto de esta combinación en la proliferación de células cancerosas, las vías de muerte celular y el microambiente tumoral (TME).

Principales métodos:

• Se utilizó un modelo de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC).
• Se ha empleado el análisis multi-ómico, incluida la indexación celular de transcriptomas y epítopos por secuenciación (CITE-seq) y citometría de flujo avanzada.

Principales resultados:

• La combinación de SMACm y BETi disminuyó significativamente la proliferación de células cancerosas en varios contextos tisulares.
• Se observaron diversas formas de muerte celular, lo que indica la modulación de las vías que promueven la muerte celular.
• Se ha demostrado un aumento de la inmunidad antitumoral y una reducción de la EMT inmunosupresora.

Conclusiones:

• La combinación de inhibidores de BET y los imitadores de SMAC representa una estrategia terapéutica prometedora para el cáncer.
• Esta combinación ejerce un impacto de múltiples capas tanto en los mecanismos intrínsecos de las células tumorales como en la respuesta antitumoral dependiente de la TME.