Aprovechar los cálculos de energía libre para la selectividad de todo el quínoma en campañas de descubrimiento de...

Área de la Ciencia:

• Química computacional
• Química medicinal
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La optimización de las terapias de moléculas pequeñas requiere equilibrar la potencia en el objetivo y la selectividad fuera del objetivo.
• Los cálculos de energía libre proporcionan predicciones rápidas y precisas de la potencia de unión del compuesto.
• Las aplicaciones actuales de los cálculos de energía libre suelen limitarse a objetivos de proteínas individuales.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un marco de cálculo de la energía libre para lograr la selectividad de todo el quínomo.
• Para descubrir los inhibidores selectivos de la quinasa Wee1 utilizando métodos computacionales.
• Para agilizar la optimización de las potencialidades tanto dentro como fuera del objetivo en el descubrimiento de fármacos.

Principales métodos:

• Se utilizaron cálculos de energía libre de unión relativa basados en ligandos para identificar nuevos andamios químicos.
• Se utilizaron cálculos de energía libre de mutación de residuos de proteínas, dirigidos específicamente al residuo de Wee1.
• Aplicó una estrategia computacional para modificar los pasivos fuera del objetivo en todo el quínomo.

Principales resultados:

• Se identificaron con éxito múltiples andamios químicos nuevos y potentes para la inhibición de la quinasa Wee1.
• Se ha demostrado una reducción significativa de los pasivos fuera del objetivo mediante la modificación del residuo Wee1 gatekeeper.
• Se simplificó el proceso de optimización tanto para las potencias en el objetivo como para las fuera del objetivo.

Conclusiones:

• El marco de energía libre desarrollado permite una selectividad eficiente en todo el quínomo.
• El uso juicioso de los residuos del guardián como un mango de selectividad acelera el descubrimiento de drogas.
• Esta estrategia computacional ofrece una hoja de ruta para reducir las toxicidades fuera del objetivo y acelerar el desarrollo terapéutico.