La señalización aberrante de PJA2-CHRM3 crea una vulnerabilidad terapéutica en el tumor gástrico

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Gastroenterología
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La inervación vagal es crucial en el desarrollo y progresión del cáncer gástrico.
• Las vías de señalización aguas arriba que regulan los receptores de acetilcolina (AChR) en la carcinogénesis gástrica no se comprenden bien.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de los receptores de acetilcolina (AChR) en la tumorigénesis gástrica.
• Identificar nuevos objetivos terapéuticos para el cáncer gástrico de tipo difuso (DGC).

Principales métodos:

• Trp53-/-; Cdh1-/- organoides gástricos de ratón y organoides derivados de pacientes (DOP) para pruebas de detección de fármacos y estudios mecanicistas.
• Se utilizó la espectrometría de masas y la co-inmunoprecipitación para identificar las interacciones entre CHRM3 y PJA2.
• Se realizaron análisis de ubiquitinación, degradación y correlación clínica utilizando muestras de cáncer gástrico humano y bases de datos.

Principales resultados:

• Los inhibidores del receptor muscarínico de acetilcolina (mAChR) suprimieron eficazmente el crecimiento de organoides gástricos.
• PJA2 ubiquitina y degrada el CHRM3, inhibiendo la señalización TGFβ-pSMAD3 y la progresión tumoral.
• La baja expresión de PJA2 se correlacionó con malos resultados en pacientes con cáncer gástrico.

Conclusiones:

• Se identificó un nuevo eje de señalización PJA2-CHRM3 en el cáncer gástrico de tipo difuso.
• Esta vía representa una nueva vulnerabilidad terapéutica para la DGC, que ofrece información sobre la señalización colinérgica en el cáncer.