Los cilios primarios endocárdicos y el flujo sanguíneo regulan EndoMT durante el desarrollo del cojín endocárdico

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• Biología del desarrollo
• Mecanobiología

Sus antecedentes:

• La enfermedad valvular del corazón afecta al 2,5% de la población, a menudo relacionada con defectos cardíacos congénitos.
• Comprender los mecanismos celulares de la formación de la válvula cardíaca, particularmente cómo el flujo sanguíneo influye en el desarrollo, es crucial.
• Los mecanosensores celulares específicos involucrados en la traducción de las señales de flujo sanguíneo a la regulación transcripcional para el desarrollo de la válvula no están completamente identificados.

Objetivo del estudio:

• Identificar los mecanosensores celulares que traducen el flujo sanguíneo en la regulación transcripcional durante el desarrollo de la válvula cardíaca.
• Investigar el papel de los cilios primarios en la regulación de la transición endotelial a mesenquimal (EndoMT) en el desarrollo de los cojines endocárdicos.
• Elucidar el mecanismo por el cual los cilios primarios modulan la expresión del factor de tipo Krüppel 4 (Klf4) en respuesta al flujo sanguíneo.

Principales métodos:

• Estudios in vivo con embriones de ratón para observar el desarrollo de las válvulas cardíacas.
• Análisis de la presencia y función de los cilios primarios en los cojines endocárdicos en condiciones variables de flujo sanguíneo.
• Manipulación de los cilios y la contractilidad en las células endocárdicas.
• Secuenciación de ARN de un solo núcleo para evaluar los cambios en la expresión génica en respuesta a las modificaciones genéticas.

Principales resultados:

• Los cilios primarios y el flujo sanguíneo regulan el desarrollo temprano de la válvula cardíaca mediante el control de EndoMT en los cojines endocárdicos.
• La ciliación endocárdica disminuye en las regiones de alto estrés de cizallamiento, correlacionándose con la regulación a la baja de Klf4 y EndoMT.
• Los embriones de ratón con deficiencia de cilios muestran acumulación de Klf4 dependiente del flujo sanguíneo y deterioro de la celularización del cojín.
• La pérdida de cilios o la contractilidad impide que las células endocárdicas progresen a través de EndoMT, reteniendo marcadores endoteliales.

Conclusiones:

• Los cilios endocárdicos primarios funcionan como mecanosensores críticos durante el desarrollo de la válvula cardíaca.
• Los cilios regulan EndoMT a través de la modulación regional de la expresión de Klf4 en respuesta al flujo sanguíneo.
• Estos hallazgos revelan un nuevo mecanismo que vincula las fuerzas mecánicas a los cambios de transcripción esenciales para la formación de la válvula cardíaca.