Enfoque de cribado virtual mejorado por IA para la identificación de aciertos para el receptor NMDA GluN1/GluN3A

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Farmacología
• Química computacional

Sus antecedentes:

• Los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDAR) son críticos para la función cerebral, incluido el desarrollo neuronal y la plasticidad sináptica.
• El subtipo GluN1 / GluN3A NMDAR, un receptor portado por glicina con baja permeabilidad al calcio, está poco estudiado, lo que dificulta el desarrollo farmacológico.
• La investigación de GluN1/GluN3A es esencial para comprender sus funciones fisiológicas y su potencial terapéutico.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y validar una tubería computacional eficiente y precisa para la identificación de moduladores de moléculas pequeñas del GluN1/GluN3A NMDAR.
• Descubrir nuevos inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos al subtipo de receptor GluN1/GluN3A.

Principales métodos:

• Se empleó una tubería híbrida de cribado virtual (VS) que integraba métodos basados en ligandos y estructuras.
• Se realizó un cribado en múltiples etapas mejorado con IA de 18 millones de compuestos, incluido ROCS-BART y un modelo de red neuronal de gráficos (GNN).
• Para la validación funcional se utilizaron ensayos de flujo de calcio (FDSS/μCell) y grabaciones con pinzas de parche.

Principales resultados:

• El flujo de trabajo de VS mejorado con IA identificó con éxito dos compuestos con actividad inhibidora por debajo de 10 μM.
• Un compuesto demostró una potente inhibición con un IC50 de 5,31 ± 1,65 μM, confirmado por electrofisiología de la pinza de parche.
• El estudio destaca la eficacia del enfoque VS impulsado por la IA para apuntar a receptores difíciles.

Conclusiones:

• La tubería VS mejorada con IA desarrollada ofrece una estrategia eficiente y precisa para descubrir ligandos para subtipos de NMDAR poco estudiados como GluN1 / GluN3A.
• Este trabajo proporciona una base para una mayor exploración farmacológica de los receptores GluN1/GluN3A y sus posibles aplicaciones terapéuticas.
• Los hallazgos subrayan el poder de los enfoques computacionales y experimentales integrados en el descubrimiento de fármacos para objetivos biológicos complejos.