El análisis molecular de la variante de empalme del receptor de andrógenos AR-V3 revela una ambigüedad eminente con...

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• Las variantes de empalme de los receptores de andrógenos (AR-V) están implicadas en la resistencia al tratamiento del cáncer de próstata (PC).
• El AR-V3 se detecta con frecuencia, pero su función y relevancia clínica se debaten.

Objetivo del estudio:

• Investigar exhaustivamente la estructura molecular, la actividad y la relevancia clínica de AR-V3.
• Para determinar si las isoformas AR-V3 poseen una función autónoma o sirven como biomarcadores predictivos para los agentes dirigidos a AR (ARTA).

Principales métodos:

• Se han construido y transfectado las isoformas AR-V3 (AR-V3ref, AR-V322Rv1) en células PC AR negativas.
• Se evaluó la localización, la actividad transcripcional (ensayos de luciferasa), la secuenciación del ARN y la estructura de la proteína (AlphaFold2).
• Se evaluó la descomposición mediada por el no sentido (NMD) y se analizó la expresión de AR-V3 en las células tumorales circulantes (CTC) de pacientes sometidos a tratamiento con ARTA.

Principales resultados:

• Las isoformas AR-V3 carecían de expresión génica específica, translocación nuclear autónoma y actividad transcripcional sin AR de longitud completa (AR-FL).
• El modelado de la estructura de las proteínas mostró poca confianza, particularmente en el dominio N-terminal.
• La expresión de AR-V3 en CTCs se correlacionó con una supervivencia global (OS) más corta, pero no con una supervivencia libre de progresión (PFS) o una respuesta del PSA a los ARTAs.

Conclusiones:

• Las isoformas AR-V3 son funcionalmente inactivas y no son sustratos para la NMD.
• El AR-V3 carece de valor predictivo para la respuesta ARTA, lo que indica una utilidad limitada como biomarcador.
• La validación funcional es crucial antes de la aplicación clínica de los posibles biomarcadores.