Src reduce la generación de trampas extracelulares de neutrófilos y resuelve el daño agudo de los órganos

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología molecular
• Patología

Sus antecedentes:

• Las trampas extracelulares de neutrófilos (NET) están implicadas en la lesión inflamatoria aguda.
• Los mecanismos precisos que rigen la formación de NET y los objetivos terapéuticos potenciales no se comprenden completamente.
• La evidencia emergente sugiere un papel para la Src quinasa en la regulación de las NET.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la Src quinasa en la formación de NET y la lesión inflamatoria aguda.
• Para aclarar los mecanismos moleculares por los cuales el Src influye en las NET.
• Evaluar la inhibición del Src como una estrategia terapéutica potencial para la lesión aguda de órganos.

Principales métodos:

• Activación de Src en modelos de NET in vitro y de neutrófilos humanos/muros de pacientes con pancreatitis y sepsis.
• Análisis de la correlación de la expresión p-Src con el pronóstico clínico.
• Inhibición de la actividad de Src a través de silenciamiento de genes e inhibidores farmacológicos.
• Investigación de las vías de señalización mediadas por Src (RAF/MEK/ERK, producción de ROS, fosforilación de PKC).
• Evaluación de los modelos in vivo de inflamación aguda y daño de órganos en ratones con deficiencia de Src específica de los neutrófilos.

Principales resultados:

• La Src quinasa se activa en modelos de NET, neutrófilos humanos/muros, y se correlaciona con el pronóstico del paciente.
• La inhibición del Src (silenciación de genes o inhibidores) reduce significativamente la formación de NET in vitro.
• Src activa directamente RAF1 y la vía RAF/MEK/ERK, afectando la producción de ROS y mediada por la fosforilación de PKC.
• La deficiencia de Src específica de los neutrófilos mejora la respuesta inflamatoria aguda, el daño a los órganos y la formación de NET in vivo.
• Los inhibidores de Src demuestran eficacia farmacológica in vivo.

Conclusiones:

• Src es un mediador crítico de la producción intracelular de ROS, la formación de NET y la lesión aguda de órganos.
• Dirigirse a la Src quinasa representa una vía terapéutica potencial para el manejo de enfermedades inflamatorias agudas y daño de órganos.