Optimización de los cálculos de energía libre absolutamente vinculantes para el uso de la producción

Área de la Ciencia:

• Química computacional
• Descubrimiento de drogas
• Modelado molecular

Sus antecedentes:

• La predicción de la afinidad de unión proteína-ligando es crucial para el descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas.
• Los cálculos de la energía libre absoluta de enlace alquímico (ABFE) son precisos, pero pueden sufrir de inestabilidad y poca convergencia en proyectos a gran escala.

Objetivo del estudio:

• Optimizar el protocolo ABFE para mejorar la estabilidad, la convergencia y la precisión en la predicción de la afinidad de unión proteína-ligando.
• Abordar las limitaciones de los métodos ABFE actuales en las tuberías de descubrimiento de fármacos a gran escala.

Principales métodos:

• Desarrolló un nuevo algoritmo para la selección de restricción de la postura de la proteína-ligando, incorporando datos de enlaces de hidrógeno para evitar inestabilidades numéricas y mejorar la convergencia.
• Optimizado el protocolo de aniquilación para minimizar el error de energía libre.
• Reordenó la escala de las interacciones (electrostática, Lennard-Jones, restricciones, torsiones intramoleculares) para mejorar sistemáticamente la precisión.

Principales resultados:

• El protocolo ABFE optimizado demostró variaciones significativamente más bajas en los resultados de energía libre en cuatro sistemas de referencia (TYK2, P38, JNK1, CDK2).
• Se han logrado mejoras de hasta 0,23 kcal/mol en el error de la raíz media cuadrada en comparación con el protocolo original.
• Las modificaciones condujeron a simulaciones más estables y confiables.

Conclusiones:

• Las optimizaciones implementadas mejoran sustancialmente la precisión y fiabilidad de los cálculos alquímicos de ABFE para la predicción de la afinidad de unión de proteínas y ligandos.
• Estos protocolos mejorados ofrecen una herramienta más robusta para el descubrimiento computacional de fármacos, lo que permite una selección más eficiente de posibles fármacos candidatos.