RBPMS y RBPMS2 cooperan para salvaguardar el splicing cardíaco

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• Genética molecular
• Regulación genética

Sus antecedentes:

• Las mutaciones en los factores de empalme cardíaco (SF) conducen a la cardiomiopatía y a la enfermedad cardíaca congénita.
• Los SF cardíacos regulan cooperativamente el empalme de genes cardíacos esenciales, pero la importancia funcional de esta colaboración no está clara.
• RBPMS y RBPMS2 son SFs involucrados en el desarrollo del corazón con actividades similares de empalme in vitro, pero su cooperación in vivo es desconocida.

Objetivo del estudio:

• Investigar la cooperación in vivo de RBPMS y RBPMS2 en el desarrollo cardíaco.
• Determinar las consecuencias funcionales de la pérdida de RBPMS y RBPMS2 en los cardiomiocitos.
• Para aclarar los mecanismos moleculares subyacentes a su regulación de empalme colaborativo.

Principales métodos:

• Se han generado y analizado ratones de cardiomiocito único y doble knockout para RBPMS y RBPMS2.
• Se realizó la secuenciación de ARN para evaluar la expresión génica y los cambios de empalme.
• Utilizado en análisis de silicio y ensayos de empalme de minigenes para diseccionar los mecanismos reguladores.

Principales resultados:

• Los ratones de doble knockout que carecían tanto de RBPMS como de RBPMS2 murieron antes del día embrionario 13.5 con trastorno de sarcomero.
• Los ratones noqueados sobrevivieron hasta la edad adulta con un conjunto normal de sarcomeros, lo que indica funciones superpuestas.
• El ensamblaje defectuoso de sarcomeros en nocauts dobles fue el resultado de un mal empalme generalizado de genes de contracción cardíaca.
• RBPMS y RBPMS2 promueven colectivamente el empalme cardíaco y reprimen el empalme no cardíaco, con la ubicación de unión que dicta su papel como activadores o represores.

Conclusiones:

• RBPMS y RBPMS2 colaboran para mantener el empalme de genes críticos para la contracción cardíaca.
• La colaboración de SF es vital para preservar la firma de empalme cardíaco.
• La comprensión de la cooperación con la ciencia ficción es esencial para desarrollar estrategias terapéuticas dirigidas a la actividad de la ciencia ficción.