Pistas sostenibles para el tratamiento de tumores hipóxicos: inhibición selectiva alosterica de la anidrasa carbónica...

Área de la Ciencia:

• Bioquímica y Química Medicinal
• Biología del cáncer y descubrimiento de medicamentos

Sus antecedentes:

• La anidrasa carbónica IX (CA IX) promueve la invasión tumoral y la resistencia a la terapia mediante el mantenimiento de un microambiente tumoral ácido.
• CA IX es un objetivo farmacológico subutilizado para el tratamiento del cáncer.

Objetivo del estudio:

• Identificar y caracterizar los inhibidores naturales del CA IX.
• Evaluar el potencial terapéutico de los ácidos resinosos de tipo abietano como inhibidores selectivos de CA IX.

Principales métodos:

• Selección virtual de 2400 productos naturales seguidos por AutoDock Vina para el acoplamiento molecular.
• Ensayos de CO2-hidrasa de flujo detenido para determinar la cinética de las enzimas y las constantes de inhibición (IC50).
• Los análisis de Lineweaver-Burk y Michaelis-Menten para el mecanismo de inhibición.
• Las protecciones contra la anhidrase carbónica humana I y II (hCA I, hCA II) para la selectividad.
• Simulaciones de dinámica molecular (DM) y cálculos MM/PBSA para el análisis de la energía de unión.
• Perfilamiento de ADMET en silicio para las predicciones farmacocinéticas.

Principales resultados:

• Cuatro resinas de abietano (callitric, levopimaric, palustric, pimaric) han demostrado una inhibición potente, no competitiva y selectiva del CA IX.
• El ácido calitrisico exhibió la mayor potencia con un IC50 de 93,4 ± 1,7 nM, comparable al de la acetazolamida.
• Las simulaciones de dinámica molecular revelaron la unión en una hendidura hidrofóbica adyacente al zinc catalítico, con interacciones de van der Waals.
• Se observaron altos índices de selectividad (5-15) contra el hCA I y el hCA II, favoreciendo al CA IX asociado al tumor.
• En silico, el perfil de ADMET predijo una permeabilidad oral y de la barrera hematoencefálica favorable con una baja responsabilidad hERG.

Conclusiones:

• Los ácidos de resina de abietano, en particular el ácido calitrísico, son inhibidores efectivos y selectivos de la anhidrase carbónica IX.
• Estos compuestos representan candidatos de plomo sostenibles y tratables para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer dirigidas a la acidosis tumoral.
• Se requiere una mayor optimización y validación in vivo para explorar su potencial clínico.