La alteración del citoesqueleto inducida por la ligustilida promueve la senescencia de las células estelares...

Área de la Ciencia:

• Hepatología
• Biología celular
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La senescencia de células esteladas hepáticas (HSC) es un objetivo terapéutico para la fibrosis hepática.
• El papel de la dinámica citoesquelética en la senescencia de HSC y la vía cGAS-STING no se entiende completamente.
• Los productos naturales como moduladores de la senescencia del HSC son de gran interés.

Objetivo del estudio:

• Investigar los efectos y el mecanismo antifibrótico de la ligustilida (LIG).
• Para aclarar el papel de la dinámica citoesquelética en la senescencia de HSC.
• Explorar la conexión entre la LIG, la senescencia HSC y la vía cGAS-STING.

Principales métodos:

• Análisis preclínicos del transcriptoma in vivo y in vitro.
• Sistemas experimentales en los que se utilizan ratones Tmem173 y ratones STING de eliminación específica del hígado.
• Evaluación de la interacción de la ligustilida con la G-actina y sus efectos posteriores sobre la integridad nuclear y las vías de señalización.

Principales resultados:

• Ligustilida (LIG) se une a la G-actina, inhibiendo la polimerización de la F-actina y alterando la integridad de la membrana nuclear.
• La interrupción de la membrana nuclear conduce a la fuga de YAP, creando un circuito de retroalimentación que exacerba el daño y desencadena la activación de la vía cGAS-STING.
• La inducción de la senescencia HSC y los efectos antifibróticos de la LIG dependían de la señalización STING, como se muestra en los modelos de knock-out y knock-down de STING.

Conclusiones:

• Ligustilida (LIG) interrumpe el citoesqueleto y compromete la integridad nuclear a través de la interacción con la G-actina y la participación de la YAP.
• La LIG estimula la vía cGAS-STING, lo que lleva a la liberación de fenotipos secretores asociados a la senescencia (SASP) y a la senescencia HSC.
• Este mecanismo en última instancia mitiga la fibrosis hepática, destacando el LIG como un agente terapéutico potencial.