La orientación de la anormalización vascular mediada por el eje NAT10 / XIST / YAP1 mejora el bloqueo del punto de...

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Inmunología

Sus antecedentes:

• La normalización vascular del tumor es una estrategia para mejorar las terapias inmunológicas contra el cáncer.
• El cáncer gástrico (GC) a menudo presenta una vasculatura tumoral anormal, lo que dificulta la eficacia del tratamiento.

Objetivo del estudio:

• Identificar los nuevos mecanismos que impulsan la anormalidad vascular en la GC.
• Para explorar estrategias terapéuticas dirigidas a la vasculatura tumoral y el microambiente inmune.

Principales métodos:

• Análisis integrador de la secuenciación de la inmunoprecipitación del ARN acetilado (acRIP-seq).
• Validación funcional mediante inhibición genética y farmacológica.
• Evaluación de la vasculatura tumoral, la infiltración de las células inmunes y la eficacia antitumoral en modelos de GC singénicos.

Principales resultados:

• Se identificó un nuevo eje de señalización NAT10 / XIST / YAP1 / VEGFA como un impulsor de la anormalización vascular en GC.
• La inhibición de NAT10 estabilizó la vasculatura tumoral y reformó el microambiente inmune mediante la regulación al alza de las quimiocinas y la promoción de la infiltración de linfocitos citotóxicos.
• La terapia combinada de inhibición de NAT10 (Remodelin) y de inhibición de YAP1 (Verteporfin) mejoró sinérgicamente la eficacia anti-PD-1, suprimiendo el crecimiento tumoral.

Conclusiones:

• Descubrió un mecanismo epitranscriptómico dependiente de ac4C que regula el cruce vascular-inmune en GC.
• Proponer una nueva estrategia terapéutica combinatoria dirigida a NAT10 y YAP1 para superar la resistencia al bloqueo del punto de control inmune en GC.