La señalización de interferón intrínseco del tumor impulsa la resistencia del cáncer de páncreas a la terapia de células T CAR1 dirigida al tumor. | JoVE Visualize

Área de la Ciencia:

En el campo de la oncología
La inmunoterapia
Biología del cáncer

Sus antecedentes:

El cáncer de páncreas (PC) tiene un mal pronóstico, con adenocarcinoma ductal pancreático (PDA) que sobreexpresa la MUC1 asociada al tumor (tMUC1).
Las células T receptoras del antígeno quimérico (CAR) dirigidas a tMUC1 son prometedoras para la inmunoterapia PDA, pero se enfrentan a la resistencia.
Las vías de señalización intrínsecas del tumor pueden mediar la resistencia a la terapia con células T CAR.

Objetivo del estudio:

Investigar los mecanismos de resistencia a la terapia con células CAR T dirigidas a la tMUC1 en el PDA.
Identificar posibles objetivos terapéuticos para superar esta resistencia y mejorar la eficacia de las células T CAR.

Principales métodos:

Se utilizaron células T CAR específicas de tMUC1 contra líneas celulares de PDA in vitro e in vivo.
Se analizaron las vías de liberación de citoquinas (ICAM-1, CXCL10, CXCL11) y de señalización del interferón (IFN).
Se utiliza un inhibidor JAK1/ 2 (ruxolitinib) para bloquear la señalización de IFN.
Se evaluó el impacto del bloqueo de IFN, el bloqueo de PD-L1 y la neutralización de CXCL10 en la citólisis mediada por células T CAR.
Se realizaron análisis de Western blot y de secuencia de ARN para dilucidar los mecanismos moleculares.

Principales resultados:

Las células PDA mostraron una sensibilidad variable a la terapia con células T CAR, con células resistentes que mostraron genes elevados regulados por IFN.
El bloqueo de la señalización de IFN con un inhibidor de JAK1/ 2 redujo significativamente la resistencia y aumentó la citólisis de las células T CAR.
El tratamiento con células T CAR aumentó la expresión de PD-L1 en las células PDA a través de la señalización IFN de las células tumorales, lo que contribuyó a la evasión inmune.
La activación de la vía de señalización IFN se correlacionó con un mal pronóstico en pacientes con ADP.

Conclusiones:

La señalización del IFN intrínseco del tumor es un mecanismo clave de evasión inmune en la PDA contra la inmunoterapia de células T CAR dirigida a tMUC1.
Dirigirse a la vía de señalización IFN representa una estrategia prometedora para mejorar la eficacia de la terapia con células T CAR para la PDA.
Los enfoques combinados, incluido el bloqueo de IFN y la orientación a PD-L1, pueden superar la resistencia de las células T CAR en PDA.