Desarrollo de un riboswitch programable de siRNA condicional para el objetivo de remodelación cardíaca adversa

Área de la Ciencia:

• Ingeniería biomédica
• Biología molecular
• Investigación cardiovascular

Sus antecedentes:

• La insuficiencia cardíaca (IC) presenta un desafío sanitario significativo, que requiere terapias innovadoras dirigidas a la hipertrofia cardíaca patológica.
• Los tratamientos actuales carecen de especificidad, lo que pone de relieve la necesidad de enfoques que puedan inhibir selectivamente los genes causantes de enfermedades dentro de las células afectadas.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y validar nuevas construcciones de siRNA condicional (Cond-siRNA) para el silenciamiento de genes dirigidos en cardiomiocitos.
• Demostrar la activación específica de Cond-siRNA por los biomarcadores de la enfermedad y su eficacia en la reducción de la hipertrofia cardíaca.

Principales métodos:

• Diseño de un Cond-siRNA activado por el Nppa mRNA, un biomarcador regulado al alza en cardiomiocitos estresados.
• Se utilizaron miocitos ventriculares neonatales de rata (NRVM), células H9c2 y un modelo de corazón en un chip sometido a fenilefrina (PE) o sobrecarga de presión (PO).
• Se evaluó el silenciamiento del gen de la calcineurina (CaN), los niveles de proteínas, la translocación de NFATc1 y la hipertrofia de los cardiomiocitos.

Principales resultados:

• Cond-siRNA demostró una actividad mínima al inicio, pero silenció selectivamente el CaN tras la inducción de Nppa mRNA bajo estrés PE o PO.
• Se confirmó la especificidad en células no cardiomióticas que carecen de expresión de Nppa.
• Los niveles reducidos de CaN y la translocación nuclear de NFATc1 se correlacionaron con una disminución de la hipertrofia de los cardiomiocitos.

Conclusiones:

• El siRNA condicional representa una estrategia viable para la inhibición genética dirigida en la hipertrofia patológica.
• Esta tecnología ofrece una prueba de concepto para desarrollar nuevas terapias celulares específicas para la insuficiencia cardíaca.
• El Cond-siRNA activado por Nppa mitigó efectivamente la hipertrofia cardíaca en modelos preclínicos.