Dirigirse al eje ANXA8-SP1-PPA1 para modular el ciclo de TCA y la deposición de la matriz en el cáncer gástrico de...

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Las vías metabólicas

Sus antecedentes:

• El cáncer gástrico de tipo difuso (DGC) es agresivo, con una matriz extracelular densa (ECM) y una reprogramación metabólica poco comprendida.
• La reprogramación metabólica es crucial para la progresión tumoral y la deposición de ECM, pero los mecanismos reguladores no están claros.

Objetivo del estudio:

• Identificar la firma metabólica de DGC y aclarar los mecanismos reguladores que vinculan la reprogramación metabólica con la deposición de ECM.
• Investigar el papel de la anexina A8 (ANXA8) en la progresión de la DGC y su potencial como objetivo terapéutico.

Principales métodos:

• Secuenciación integrada de una sola célula, proteómica, metabólica y datos clínicos.
• Se investigó el mecanismo de acción de ANXA8, incluida su interacción con SP1 y la regulación del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA).
• Se utilizó el cribado de organoides y xenografts derivados de pacientes para probar la eficacia de la inhibición de ANXA8 (UNC2025) y el tratamiento combinado con 5-fluorouracilo (5-FU).

Principales resultados:

• El ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) está suprimido en DGC, lo que se correlaciona con la formación de ECM densa.
• ANXA8 fue identificado como un regulador crítico que inhibe el ciclo de TCA, activa los fibroblastos asociados al cáncer y promueve la deposición de ECM.
• La deleción de ANXA8 suprimió la malignidad, y la orientación de ANXA8 con UNC2025 restauró la actividad del ciclo de TCA, inhibió la deposición de ECM y mejoró la eficacia de 5-FU.

Conclusiones:

• La supresión mediada por ANXA8 del ciclo de TCA impulsa la formación de ECM y la progresión maligna en DGC.
• Dirigirse a ANXA8 representa una estrategia terapéutica prometedora para el DGC, que potencialmente mejora la eficacia de la quimioterapia estándar como el 5-FU.
• UNC2025, un inhibidor selectivo de ANXA8, muestra un potencial terapéutico significativo, especialmente cuando se administra a través de un sistema de nanoentrega.