Las variantes heterocigotas en PLCG1 afectan a la audición, la visión, el corazón y la función inmune.

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• La genética
• Señalización celular

Sus antecedentes:

• Las isoenzimas de la fosfolipasa C (PLC) generan moléculas de señalización clave (IP3 y DAG) de PIP2, que regulan los procesos celulares como la liberación de calcio.
• PLCG1, que codifica PLCγ1, está ampliamente expresado, y sus mutaciones somáticas hiperactivas están vinculadas a cánceres, pero las variantes germinales son raras.

Objetivo del estudio:

• Caracterizar siete nuevas variantes heterocigóticas de mal sentido en PLCG1 identificadas en individuos con características síndromicas.
• Investigar el impacto funcional de estas variantes de PLCG1 utilizando un sistema modelo de Drosophila melanogaster.

Principales métodos:

• Evaluación clínica de siete individuos con variantes identificadas de PLCG1.
• Generación de variantes misense análogas en el Drosophila ortholog, ala pequeña (sl).
• Evaluación de los fenotipos de Drosophila, incluido el desarrollo de las alas, la formación de fotorreceptores, la vida útil y la actividad locomotora; experimentos de rescate con sl de tipo silvestre; estudios de expresión ectópica.

Principales resultados:

• Individuos con discapacidad auditiva, patología ocular, defectos del tabique cardíaco y problemas inmunológicos.
• Los modelos de Drosophila exhibieron un tamaño de ala reducido, venas de ala ectópicas, fotorreceptores supernumerarios, vida útil reducida y defectos locomotores dependientes de la edad.
• Las variantes específicas de PLCG1 (p.Asp1019Gly, p.Asp1165Gly) demostraron una actividad de ganancia de función en Drosophila, mientras que otras (p.His380Arg, p.Leu597Phe) mostraron efectos más leves o variables.

Conclusiones:

• Las variantes heterocigotas en PLCG1 pueden causar un espectro de anormalidades de desarrollo y fisiológicas.
• Las variantes de PLCG1 estudiadas presentan efectos diferenciales de ganancia de función, contribuyendo a los fenotipos clínicos observados.
• El modelo de Drosophila recapitula eficazmente y ayuda a dilucidar las consecuencias funcionales de las variantes humanas de PLCG1.