Metodologías de Nuevo Enfoque Cardiaco Humano No Clínico (NAMs) Predicen el Potencial Proarrítmico Inducido por...

Área de la Ciencia:

• Toxicología cardiovascular
• Farmacología in vitro
• Biología de las células madre

Sus antecedentes:

• La vanoxerina causó eventos cardíacos en ensayos clínicos, pero no en estudios no clínicos anteriores.
• Las nuevas metodologías de aproximación (NAM) ofrecen modelos avanzados in vitro para la evaluación de la seguridad de los medicamentos.
• Los sistemas microfisiológicos cardíacos (MPS) y los cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas por el hombre (hiPSC-CM) proporcionan datos relevantes para el hombre.

Objetivo del estudio:

• Para evaluar los efectos cardíacos de la vanoxerina utilizando las NAM cardíacas humanas.
• Evaluar la capacidad predictiva de las NAM cardíacas para los resultados clínicos.
• Para investigar los cambios inducidos por la vanoxerina en el acoplamiento de excitación y contracción cardíaca.

Principales métodos:

• Utilizó un MPS cardíaco con hiPSC-CM para medir el voltaje, el manejo del calcio y la contractilidad.
• Se utilizó el ensayo completo de proarritmia in vitro hiPSC-CM (CiPA) utilizando matrices de múltiples electrodos (MEAs).
• Se evaluaron los efectos dependientes de la concentración de la vanoxerina en la función cardíaca y la repolarización.

Principales resultados:

• La vanoxerina retrasó la repolarización y indujo eventos proarrítmicos en ambas plataformas NAM.
• El MPS cardíaco mostró efectos dependientes de la frecuencia, con los EAD eliminados al ritmo de 1,5 Hz.
• El análisis de la exposición indicó una pérdida significativa de vanoxerina en el MPS cardíaco.
• El análisis de riesgo TdP sugirió un riesgo alto a intermedio en las concentraciones clínicas.

Conclusiones:

• Los NAM cardíacos recapitularon con éxito los resultados clínicos de la vanoxerina.
• Estos modelos detectaron repolarización retrasada y proarritmia inducida por la vanoxerina.
• Este estudio apoya los MAN para evaluar la seguridad de los medicamentos y reducir las pruebas en animales.