El modelado metabólico a escala genómica predice perturbaciones tempranas en el metabolismo hepático mediadas por...

Área de la Ciencia:

• Toxicología ambiental
• Metabolomía
• Biología de los sistemas

Sus antecedentes:

• Las sustancias perfluoroalquilo y polifluoroalquilo (PFAS) son contaminantes ambientales generalizados con repercusiones conocidas en la salud humana, incluida la lesión hepática.
• Los mecanismos precisos por los que los PFAS inducen toxicidad a nivel de órganos, en particular trastornos metabólicos, aún no se comprenden por completo.
• Los métodos toxicológicos existentes a menudo carecen de la resolución para capturar las interacciones complejas y multigenéticas que impulsan los cambios metabólicos.

Objetivo del estudio:

• Investigar las perturbaciones metabólicas inducidas por PFAS en hígados de ratas macho y hembra.
• Aclarar los mecanismos de toxicidad de los PFAS mediante la integración de la toxicogenómica con el modelado metabólico a escala genómica.
• Identificar las diferencias específicas por sexo en las respuestas metabólicas a la exposición a PFAS.

Principales métodos:

• Exposición aguda de ratas machos y hembras a PFAS durante cinco días.
• Análisis del transcriptoma hepático para medir los cambios en la expresión génica.
• Integración de datos transcriptómicos con un modelo metabólico a escala del genoma de la rata (GEM).
• Predicción computacional de la actividad metabólica hepática y análisis de la dosis de referencia (DMB).

Principales resultados:

• La exposición a PFAS alteró significativamente el metabolismo hepático, afectando principalmente las vías lipídicas y de aminoácidos.
• Se observaron cambios metabólicos en ambos sexos, pero variaron en extensión según el sexo y el tipo de PFAS.
• Las principales vías afectadas incluyen el metabolismo de los ácidos grasos, el metabolismo energético, el metabolismo de las proteínas y los grupos de metabolitos inflamatorios/inositólicos.
• Las ratas macho mostraron una mayor sensibilidad a las aberraciones metabólicas inducidas por PFAS en comparación con las ratas hembras.

Conclusiones:

• La exposición a PFAS induce cambios significativos en el metabolismo hepático, aumentando potencialmente la susceptibilidad a enfermedades metabólicas como el hígado graso y la resistencia a la insulina.
• El enfoque combinado de GEM y toxicogenómica predice eficazmente las alteraciones metabólicas inducidas por los tóxicos y sus variaciones específicas por sexo.
• Esta metodología ayuda a desarrollar hipótesis mecanicistas para la evaluación del riesgo de las sustancias tóxicas, especialmente en lo que respecta a los efectos metabólicos.