Los cánceres de mama con depleción de NF1 son diferencialmente sensibles a los inhibidores de la CDK4/6

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• La neurofibromina (NF1) actúa como una proteína activadora de la GTPasa RAS y como un corepresor de la transcripción ER.
• El estado bajo de NF1 está relacionado con la resistencia a la terapia endocrina en aproximadamente el 20% de los cánceres de mama en estadio temprano ER+/ HER2.
• Los tratamientos dirigidos para el cáncer de mama con ER+/ HER2 bajo en NF1 son una prioridad clínica.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la NF1 en la resistencia a la terapia endocrina en el cáncer de mama ER+/HER2.
• Identificar estrategias terapéuticas potenciales para el cáncer de mama con ER+/HER2 bajo en NF1.
• Aclarar los mecanismos moleculares subyacentes a la influencia de la NF1 en la actividad de la CDK4/6.

Principales métodos:

• Análisis proteogenómico del cáncer de mama ER+/HER2.
• Experimentos de líneas celulares que implican la deleción de NF1 para evaluar la actividad de CDK4.
• Modelado preclínico utilizando xenografts derivados de pacientes y estudios in vitro e in vivo.
• Evaluación de la respuesta al tratamiento con fulvestrant, inhibidores de la CDK4/ 6 y inhibidores de la aromatasa.

Principales resultados:

• Los tumores con bajo NF1 presentan una actividad elevada de la cinasa 4/6 dependiente de la ciclina (CDK4/ 6).
• La deleción de NF1 aumenta la actividad de CDK4 a través de un mejor reclutamiento de ER para la activación de CCND1 y C-RAF.
• Las células cancerosas ER+ con bajo NF1 muestran una mayor sensibilidad al fulvestrant más un inhibidor de la CDK4/ 6, lo que lleva a la muerte celular y la regresión tumoral.
• La IA neoadyuvante más palbociclib demostró una mayor eficacia que la IA sola en los tumores ER+/ HER2 con bajo NF1.

Conclusiones:

• La pérdida de NF1 coactiva ER y RAS, aumentando la actividad de CDK4/ 6 y causando resistencia a la terapia endocrina.
• Los cánceres de mama con ER+ bajo en NF1 son susceptibles a la inhibición de la CDK4/6.
• Los diagnósticos de NF1 de grado clínico son necesarios para guiar las decisiones de tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama con NF1 bajo.