Diseño de fármacos basado en el conocimiento y la estructura de los inhibidores de 15-PGDH

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Farmacología
• Química computacional

Sus antecedentes:

• La prostaglandina E2 (PGE2) es crucial para la función de las células inmunes y la regeneración de los tejidos.
• La 15-prostaglandina deshidrogenasa (15-PGDH) inactiva la PGE2, haciendo de su inhibición un objetivo terapéutico.

Objetivo del estudio:

• Para resolver la primera estructura cocristalina de 15-PGDH con inhibidores de moléculas pequeñas.
• Diseñar racionalmente nuevos inhibidores de 15-PGDH utilizando enfoques basados en la estructura y herramientas computacionales.
• Validar la hipótesis terapéutica de elevar los niveles de PGE2 a través de la inhibición de 15-PGDH.

Principales métodos:

• Cocristalización de 15-PGDH con inhibidores de moléculas pequeñas.
• Diseño de fármacos basado en la estructura.
• Métodos computacionales avanzados que incluyen la perturbación de energía libre (FEP +) y WaterMap.
• Desarrollo de modelos de aprendizaje automático (ML) para guiar las prioridades sintéticas.
• Administración in vivo (IP) en ratones para medir los niveles de PGE2 en el colon.

Principales resultados:

• Se determinó la primera estructura cocristalina de 15-PGDH unida a los inhibidores.
• Se desarrollaron nuevas series de inhibidores de 15-PGDH a través de diseño racional y modelado computacional.
• Un modelo de aprendizaje automático guió efectivamente la priorización de los compuestos sintéticos.
• Un compuesto de plomo elevó con éxito los niveles de PGE2 en el colon en ratones después de la administración.

Conclusiones:

• El diseño basado en la estructura y los métodos computacionales son efectivos para desarrollar potentes inhibidores de 15-PGDH.
• La inhibición de la 15-PGDH es una estrategia viable para aumentar los niveles de PGE2.
• Los compuestos desarrollados tienen potencial terapéutico para afecciones que se benefician de la señalización PGE2 mejorada.