Estabilización covalente de moléculas pequeñas e inhibición del factor de transcripción TEAD·YAP1 en células...

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• La bioquímica
• Investigación del cáncer

Sus antecedentes:

• La vía Hippo regula el tamaño del órgano y el destino celular a través de factores de transcripción TEAD que se unen a YAP1 / TAZ.
• Las proteínas TEAD son cruciales para regular los genes diana involucrados en la proliferación celular y la apoptosis.

Objetivo del estudio:

• Para desarrollar pequeñas moléculas dirigidas a la bolsa de palmitato TEAD.
• Investigar el impacto de estas moléculas en las interacciones TEAD-YAP1 y la actividad del factor de transcripción.
• Explorar el potencial terapéutico de las proteínas TEAD en el cáncer.

Principales métodos:

• Síntesis de pequeñas moléculas de acrilamida dirigidas a la bolsa de palmitato TEAD.
• Estudios de unión y análisis de la estructura cocristalina para caracterizar las interacciones compuesto-TEAD.
• Ensayos basados en células de mamíferos para evaluar la estabilidad del complejo TEAD-YAP1, la actividad del factor de transcripción, la degradación de proteínas y la viabilidad de las células cancerosas.

Principales resultados:

• Las moléculas pequeñas formaron enlaces covalentes con una cisteína conservada en el bolsillo de palmitato de TEAD, imitando la unión de palmitato.
• Los compuestos mostraron una alta afinidad (submicromolar) y una cinética de reacción rápida para las cuatro proteínas TEAD.
• En las células, los compuestos estabilizaron la interacción TEAD- YAP1 pero inhibieron la actividad TEAD, lo que condujo a una degradación inesperada de las proteínas TEAD y YAP1.
• La degradación de TEAD y YAP1 está correlacionada con la inhibición de la viabilidad de las células cancerosas.

Conclusiones:

• Las pequeñas moléculas dirigidas a la bolsa de palmitato TEAD pueden inhibir eficazmente el crecimiento de las células cancerosas.
• La degradación de las proteínas TEAD y YAP1 amplifica los efectos antitumorales, lo que sugiere un nuevo mecanismo terapéutico.
• Dirigirse a los sitios de unión de lípidos alostéricos, como el bolsillo de palmitato TEAD, presenta una estrategia prometedora para el tratamiento del cáncer.