Desarrollo de ligandos de tomografía por emisión de positrones basados en triazol dirigidos a las ciclases de...

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La radioquímica
• Farmacología

Sus antecedentes:

• Las glutaminyl ciclases (QC), incluidas las sQC secretadas y las gQC residentes en Golgi, están implicadas en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA).
• La formación de piroglutamato catalizada por los QC es un proceso clave en la EA.
• El desarrollo de agentes de imagen específicos para los QC es crucial para el diagnóstico y la investigación de la EA.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y caracterizar nuevos ligandos de tomografía por emisión de positrones con núcleo de triazol (PET) dirigidos a las ciclases de glutaminyl (QC).
• Evaluar la afinidad de unión, la selectividad y el rendimiento in vivo de dos nuevos radioligandos, [18F]SEN177 ([18F]8) y [18F]QP5020 ([18F]9).

Principales métodos:

• Síntesis y marcado radiactivo de dos compuestos con núcleo de triazol ([18F]8 y [18F]9).
• Ensayos de unión in vitro para determinar los valores de IC50 con respecto a sQC y gQC.
• Autoradiografía in vitro en secciones del cerebro de rata.
• Estudios de biodistribución in vivo y PET en ratones AD salvajes y transgénicos.

Principales resultados:

• [18F]QP5020 ([18F]9) exhibió una potencia de unión superior tanto para sQC como para gQC en comparación con [18F]SEN177 ([18F]8).
• La autoradiografía in vitro confirmó la unión específica de QC, con [18F]9 mostrando un aumento de la absorción en la corteza del ratón AD correlacionado con la carga de placa Aβ.
• Ambos radioligandos demostraron una absorción cerebral limitada en los estudios de biodistribución (< 0,2% ID/ g a los 2 minutos).
• Las imágenes PET con [18F]8 mostraron una absorción cerebral baja, pero la [18F]9 sin etiquetar redujo significativamente la radioactividad cerebral, confirmando el compromiso del objetivo in vivo.

Conclusiones:

• Los compuestos con núcleo de triazol muestran potencial como ligandos PET dirigidos a la QC para la investigación de la EA.
• Se necesita una optimización adicional para mejorar la farmacocinética cerebral y la selectividad de las isoformas para obtener imágenes in vivo efectivas.
• Estos ligandos proporcionan una base para el desarrollo de marcadores PET mejorados para las ciclases de glutaminyl en la enfermedad de Alzheimer.