La pérdida de NOTCH2 crea una vulnerabilidad dependiente de TRIM28 en el cáncer de pulmón de células pequeñas

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• El cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) es un cáncer maligno agresivo con terapias específicas limitadas.
• Las mutaciones NOTCH1/NOTCH2 ocurren en ~15% de SCLC, a menudo correlacionadas con una baja actividad de NOTCH.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevas dianas terapéuticas en el CPCM, en particular en tumores con alteraciones de la vía NOTCH.
• Investigar las consecuencias funcionales de la inactivación de NOTCH2 en el CPCM.

Principales métodos:

• Cribado CRISPR-Cas9 en líneas celulares primarias de modelos de ratón con CPCM genéticamente modificados.
• Análisis de la expresión génica, las vías de detección viral y la respuesta al interferón.
• Investigación del eje de señalización STING-MAVS-TBK1.

Principales resultados:

• TRIM28 fue identificado como una dependencia letal sintética en SCLC inactivados por NOTCH2.
• La pérdida de TRIM28 indujo retrovirus endógenos (ERV), activó la detección viral y desencadenó una respuesta de interferón tipo I.
• La pérdida de TRIM28 creó una hiperdependencia a través del eje STING-MAVS-TBK1, esencial para el crecimiento tumoral solo cuando NOTCH2 se perdió.

Conclusiones:

• TRIM28 es una vulnerabilidad crítica en el SCLC con deficiencia de NOTCH2.
• TRIM28 representa un objetivo terapéutico potencial para un subconjunto de pacientes con CPCL con alteraciones de NOTCH2.