Impacto molecular de la terapia con oligonucleótidos antisentido en la ELA asociada a C9orf72

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La ELA asociada a C9orf72 proviene de expansiones de repetición G4C2, produciendo ARN tóxico y proteínas de repetición dipeptídicas (DPR).
• Un ensayo clínico con BIIB078, un oligonucleótido antisentido (ASO) dirigido a estas transcripciones, se suspendió debido a la falta de beneficio clínico.

Objetivo del estudio:

• Para evaluar el compromiso del sistema nervioso central (SNC) del BIIB078.
• Para identificar los biomarcadores farmacodinámicos del líquido cefalorraquídeo (LCR) después del tratamiento.

Principales métodos:

• Análisis del líquido cefalorraquídeo y del tejido postmortem del SNC de pacientes tratados con BIIB078.
• Cuantificación de DPR, TDP-43 fosforilado y firmas proteómicas.
• Medición de los biomarcadores inflamatorios y la abundancia de RNasa T2.

Principales resultados:

• Reducción de las DPR y aumento de los biomarcadores inflamatorios (CCL26) en el LCR.
• Distribución generalizada de BIIB078 en el tejido del SNC, pero DPR y pTDP-43 persistentes.
• No hay alteración significativa en las firmas proteómicas de la médula espinal, excepto el aumento de la RNasa T2 correlacionado con los niveles de BIIB078.

Conclusiones:

• BIIB078 demostró un impacto limitado en las patologías centrales del SNC en el c9ALS a pesar de su distribución.
• El estudio pone de relieve la necesidad crítica de biomarcadores farmacodinámicos que reflejen cambios neuropatológicos para la evaluación de la eficacia de ASO.