Evaluación de alto rendimiento de los nuevos inhibidores de la WRN

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La estabilidad genómica se mantiene mediante mecanismos de reparación del ADN.
• La helicasa del síndrome de Werner (WRN) es crucial para la reparación de la ruptura de doble cadena de ADN (DSB) y un objetivo terapéutico en los cánceres de alta inestabilidad microsatélite (MSI-H).
• Los tumores MSI-H exhiben defectos de reparación de desajuste de ADN y dependen de WRN para sobrevivir.

Objetivo del estudio:

• Identificar y desarrollar nuevos inhibidores de la WRN para el tratamiento del cáncer MSI-H.
• Evaluar la eficacia y la selectividad de la inhibición de la WRN en las células tumorales MSI-H frente a las células tumorales estables en microsatélites (MSS).
• Aprovechar un enfoque de descubrimiento de fármacos basado en el conocimiento que combine modelos computacionales y ensayos experimentales.

Principales métodos:

• Se utilizaron ensayos bioquímicos in vitro (ATPasa, helicasa) y ensayos basados en células (viabilidad, compromiso con el objetivo).
• Se empleó el knockout WRN mediado por CRISPR para confirmar la letalidad en las células MSI-H.
• Imágenes de alto contenido aplicadas para la detección del biomarcador de ADN DSB (pH2AX) y el ensayo de desplazamiento térmico celular para el compromiso del objetivo.
• Modelado computacional integrado con esfuerzos de cribado (fenotípico, ALIS, ADP glo HTS, DEL).

Principales resultados:

• El nocaut CRISPR de WRN fue letal en las células MSI-H pero no en las células MSS, dependiendo de la actividad de la helicasa.
• Se descubrió una nueva serie de inhibidores de WRN espirocíclicos dirigidos a las células tumorales MSI-H.
• Los inhibidores desarrollados demostraron potencia y selectividad, activando la helicasa WRN.

Conclusiones:

• WRN es un objetivo terapéutico validado para cánceres MSI-H.
• La inhibición dirigida de la WRN ofrece una estrategia prometedora para la terapia selectiva del cáncer.
• Los enfoques interdisciplinarios son cruciales para el avance de nuevos agentes terapéuticos.