El reemplazo microglial en un modelo de ratón con enfermedad de Sandhoff revela que la β-hexosaminidasa derivada de...

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Biología celular

Sus antecedentes:

• Los trastornos de almacenamiento lisosomal (LSD) implican disfunción lisosomal y neurodegeneración.
• La enfermedad de Sandhoff (SD) se deriva de una deficiencia de β-hexosaminidasa (Hexb), que afecta principalmente a las neuronas a pesar de la expresión microglial de Hexb.
• El mecanismo que vincula la Hexb microglial a la homeostasis neuronal en la SD no está claro.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la β-hexosaminidasa derivada de las microglias (Hexb) en la homeostasis neuronal.
• Determinar si la sustitución de la microglía deficiente puede servir como estrategia terapéutica para la enfermedad de Sandhoff.

Principales métodos:

• Se ha demostrado la secreción de β-hexosaminidasa por la microglía y su absorción por las neuronas.
• Utilizó trasplante de médula ósea e inhibición de CSF1R para reemplazar la microglía con deficiencia de Hexb en un modelo de ratón con SD.

Principales resultados:

• El reemplazo microglial revirtió la expresión génica apoptótica neuronal y mejoró los déficits conductuales en ratones con SD.
• Se restauró la actividad enzimática de la β-hexosaminidasa, se evitó la acumulación de sustratos y se normalizaron los fenotipos lisosómicos neuronales.
• Se confirmó la integración exitosa de la microglía suficiente con Hexb y la recuperación funcional.

Conclusiones:

• La β-hexosaminidasa derivada de mieloides juega un papel crítico en el mantenimiento de la salud neuronal.
• El reemplazo microglial es un enfoque terapéutico viable para la enfermedad de Sandhoff y potencialmente otras LSD.