Las células T diseñadas por TCR que se dirigen a una mutación compartida de β-catenina erradican tumores sólidos

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Inmunología
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Las mutaciones conductor recurrentes en el cáncer pueden producir neoantígenos reconocidos por las células T.
• La mutación del gen CTNNB1 (S37F) conduce a una ganancia de función en la beta-catenina, implicada en más de 7.000 casos de cáncer en los Estados Unidos anualmente.
• La identificación de neoantígenos específicos y el desarrollo de inmunoterapias dirigidas son cruciales para el tratamiento del cáncer.

Objetivo del estudio:

• Identificar y caracterizar los neoantígenos derivados de la mutación CTNNB1 S37F.
• Desarrollar células T diseñadas por el receptor de células T (TCR) dirigidas a estos neoantígenos para la inmunoterapia del cáncer.
• Evaluar la eficacia de las células TCR-T específicas de CTNNB1-S37F en modelos de cáncer preclínicos.

Principales métodos:

• Identificación de los neopéptidos derivados de CTNNB1 S37F presentados por las moléculas HLA-A*02:01 y HLA-A*24:02.
• Aislamiento de receptores de células T (TCR) específicos para los neopéptidos identificados a partir de células T donantes sanas.
• Pruebas in vitro e in vivo de células T modificadas por TCR contra líneas celulares cancerígenas, organoides y xenografts derivados de pacientes.

Principales resultados:

• Se identificaron dos neopéptidos codificados por la mutación CTNNB1 S37F, presentados en alelos HLA comunes.
• Se aislaron con éxito los TCR específicos para los neoantígenos CTNNB1-S37F.
• Las células T modificadas demostraron una matanza potente de las células cancerosas y los organoides CTNNB1 S37F positivos in vitro.
• Se logró la erradicación del tumor en modelos de ratón, incluidos los trasplantes de melanoma y adenocarcinoma endometrial.

Conclusiones:

• Los neoantígenos específicos de CTNNB1 S37F pueden ser dirigidos por células T diseñadas por TCR.
• La terapia con células TCR-T dirigida a CTNNB1 S37F representa una nueva estrategia potencial para la inmunoterapia del cáncer sólido.
• Este enfoque es prometedor para el tratamiento de cánceres impulsados por mutaciones de ganancia de función de CTNNB1.