Evaluación farmacocinética oral de un sistema de administración basado en microemulsiones para nuevos prodrogas A190

Área de la Ciencia:

• Farmacología
• Entrega de drogas
• Enfermedades metabólicas

Sus antecedentes:

• Los agonistas del receptor alfa activado por el proliferador peroxisómico (PPARα) son cruciales para el metabolismo de los lípidos y el tratamiento de afecciones como la neuropatía periférica.
• Los agonistas de PPARα existentes tienen limitaciones que incluyen una escasa selectividad, biodisponibilidad y preocupaciones de seguridad.
• El nuevo agonista de PPARα A190 muestra un potencial terapéutico, pero sufre de mala solubilidad y permeabilidad, lo que dificulta su administración oral.

Objetivo del estudio:

• Sintetizar y evaluar nuevos pródroga de éster de A190 para mejorar su administración oral.
• Formular y optimizar una microemulsión del candidato a pródroga de plomo para mejorar las propiedades farmacocinéticas.
• Evaluar la eficacia de la estrategia de microemulsión prodrug en la superación de los desafíos de biodisponibilidad oral para las terapias dirigidas a PPARα.

Principales métodos:

• Síntesis y evaluación de cuatro pródroga del éster A190 (A190-PD-9, A190-PD-14, A190-PD-154, A190-PD-60) para la bioconversión y la estabilidad.
• Optimización del candidato al plomo, A190-PD-60, como una microemulsión (A190-PD-60-ME) utilizando el diseño de Box-Behnken.
• Caracterización de A190-PD-60-ME para el tamaño de las gotas, la polidispersidad, la carga de fármacos y la permeabilidad de la membrana.
• Estudios farmacocinéticos en ratas para comparar la biodisponibilidad oral de A190-PD-60-ME frente a la dispersión de A190-PD-60.

Principales resultados:

• Se identificó como el candidato principal el prodrogo de carbonato cíclico, A190-PD-60.
• A190-PD-60-ME exhibió gotas de tamaño nanométrico (~ 120 nm), bajo PDI (< 0,3), alta carga de fármaco (> 90%) y una mayor permeabilidad de la membrana artificial.
• A190-PD-60-ME demostró una Cmax 16,6 veces mayor y un aumento de 5,9 veces en la biodisponibilidad oral relativa en ratas en comparación con la dispersión de A190-PD-60.

Conclusiones:

• Los prodrogas de éster desarrollados y la formulación de microemulsión abordan efectivamente las limitaciones de biodisponibilidad oral de A190.
• El enfoque combinado de prodroga y microemulsión representa una estrategia prometedora para el avance de las terapias dirigidas a PPARα.
• Esta estrategia tiene potencial para el tratamiento de enfermedades asociadas con la desregulación del metabolismo lipídico, como la neuropatía periférica crónica.