Neurodegeneración sistémica y envejecimiento cerebral: desintegración multiómica, colapso proteostático y falla de la...

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Biología celular
• Biología de sistemas
• La genética

Sus antecedentes:

• Las enfermedades neurodegenerativas (ND) se ven cada vez más como descomposiciones complejas de la organización biológica, que se extienden más allá de la simple agregación de proteínas.
• Los modelos existentes a menudo pasan por alto la intrincada interacción de la señalización intracelular, la regulación transcripcional, la proteostasis y la comunicación orgánica en la patogénesis de la EN.
• Se necesita un cambio de paradigma para entender el ND como un fracaso progresivo de la lógica interpretativa celular y la computación a nivel de red.

Objetivo del estudio:

• Para sintetizar los marcos emergentes que replantean las enfermedades neurodegenerativas como rupturas progresivas de la lógica interpretativa celular.
• Mapear la desintegración espacial y temporal de las vías de señalización críticas y su impacto en la función neuronal.
• Para explorar nuevas vías terapéuticas centradas en la restauración de la agencia neuronal y la resiliencia.

Principales métodos:

• Revisión y síntesis de la literatura actual sobre las vías de señalización (PI3K-AKT-mTOR, MAPK, Wnt/β-catenina, ISR) en la neurodegeneración.
• Análisis de las funciones de las proteínas de unión al ARN, los modificadores epitranscriptómicos (m6A) y las modificaciones no canónicas posteriores a la traducción.
• Examen de la disfunción de los orgánulos, incluido el control de calidad asociado a los ribosomas, la maquinaria de autofagia-lisosoma y la dinámica mitocondrial.
• Integración de datos de transcriptómica de célula única y espacial para comprender las interrupciones a nivel de red (DMN, SN, FPCN).

Principales resultados:

• La neurodegeneración se caracteriza por la desintegración de las vías de señalización, la alteración de la proteostasis y la alteración de la comunicación de los orgánulos.
• Las proteínas de unión al ARN, los modificadores epitranscriptómicos y las modificaciones post-traducionales aberrantes contribuyen críticamente a la disfunción celular.
• El desmontaje sináptico y el colapso a nivel de red (por ejemplo, en DMN, SN, FPCN) son eventos tempranos impulsados por el estrés proteostático y metabólico.
• El fracaso en el razonamiento celular, incluida la interpretación de señales y la priorización de triaje, subyace a los procesos neurodegenerativos.

Conclusiones:

• Las enfermedades neurodegenerativas representan un fallo a nivel sistémico del razonamiento celular y la coordinación de la red, no simplemente la acumulación de proteínas tóxicas.
• Las estrategias terapéuticas deben pasar de la contención de daños a la restauración de la agencia neuronal de alta dimensión y la resiliencia.
• Las intervenciones novedosas pueden incluir agentes dirigidos al proteoma, autofagia diseñada, potenciadores de genes, estabilizadores mitocondriales y neuroingeniería de exosomas gliales.