Un nuevo modulador de GRP94 de molécula pequeña aumenta la secreción de PCSK9 y promueve la degradación de LDLR

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Biología celular
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• El retículo endoplasmático (ER) es crucial para la homeostasis de proteínas, utilizando chaperones como GRP94 para el plegamiento y la degradación asociada a ER (ERAD) para el control de calidad.
• La actividad disfuncional de GRP94 está implicada en enfermedades que incluyen hipercolesterolemia, cáncer y trastornos inmunológicos, a menudo debido a proteínas cliente mal plegadas.
• Los principales clientes de GRP94 incluyen PCSK9, integrinas y receptores similares a Toll, cuyo tráfico aberrante contribuye a la patología de la enfermedad.

Objetivo del estudio:

• Caracterizar el NSC637153 (cp153) como una sonda química selectiva para procesos dependientes del GRP94.
• Investigar el mecanismo por el cual cp153 modula el tráfico de ERAD y proteínas cliente.
• Explorar el potencial terapéutico de dirigirse a GRP94 para el tratamiento de enfermedades.

Principales métodos:

• Utilizó una pantalla de dislocación ERAD basada en drGFP para identificar cp153.
• Se evaluaron los efectos de cp153 en la dislocación del sustrato ERAD y la secreción de proteínas cliente como PCSK9.
• Se evaluó el impacto de cp153 en la degradación de LDLR y se comparó su mecanismo con los inhibidores de HSP90 competitivos con ATP.

Principales resultados:

• cp153 fue identificado como un inhibidor selectivo de la dislocación del sustrato ERAD, afectando particularmente a los clientes luminales.
• El tratamiento con cp153 condujo a un aumento de la secreción de PCSK9 y una mayor degradación de la LDLR.
• A diferencia de los inhibidores de HSP90, cp153 no indujo HSP70 ni desestabilizó AKT, lo que sugiere un mecanismo distinto de inhibición de GRP94.

Conclusiones:

• cp153 sirve como una herramienta valiosa para diseccionar el papel de GRP94 en el plegamiento de proteínas, el tráfico, el control de calidad de ER y las vías de enfermedad.
• Los hallazgos apoyan el desarrollo de terapias dirigidas a GRP94 selectivas para el cliente para diversas enfermedades.
• El mecanismo único de cp153 proporciona información sobre la función de GRP94 más allá de la competencia ATP.